當(dāng)?shù)貢r間2018年6月1~5日，第54屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會在美國芝加哥舉行。來自世界各地的腫瘤科醫(yī)生、護士及生物學(xué)家等齊聚一堂，共同探討最前沿的臨床腫瘤研究進展。由北京珅奧基醫(yī)藥科技有限公司自主開發(fā)的阿可拉定小分子創(chuàng)新藥物在肝細胞癌（HCC）患者中的IIB期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果公布，引起國內(nèi)外與會者的廣泛關(guān)注。
肝細胞癌占肝原發(fā)性腫瘤的90%，在全球范圍內(nèi)以其高發(fā)病率、高致死率成為影響人類健康的重大疾病。目前，早期肝細胞癌的治療主要采用腫瘤切除、肝移植和肝細胞癌經(jīng)皮局部消融治療等方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險比較高，五年生存率僅為30%~40%。大部分肝細胞癌病例確診時已進入發(fā)展期，采用以上方法無法獲得理想療效，多采用非手術(shù)治療包括放射治療、全身性化療等方法。常用順鉑及其衍生物來治療肝細胞癌晚期患者，但化療藥物的細胞**使化療應(yīng)用受到很大局限。因此研制分子靶向藥物已成為干細胞癌治療的新熱點。
阿可拉定是從淫羊藿中提取出來的單一有效成分。中藥淫羊藿常用于治療心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥，并具有改善神經(jīng)衰弱等療效。
研究方法：
研究共招募70名患者，經(jīng)病理學(xué)確認均為晚期HCC患者，并且Child-Pugh評分為A級或B級，患者每天給藥兩次，每次600mg。主要研究終點是TTP（疾病進展時間），次要終點是安全性、OS（總生存期）和DCR（疾病控制率）。使用Kaplan-Meier方法對OS進行評估。
療效：
在70名晚期HCC患者中，PR（部分緩解率）為1.6%，SD（疾病穩(wěn)定率）為32.8%，PD（疾病進展率）為59.0%。mOS(中位總生存期)為254天（95%CI，172-296），DCR達到34.4%（95%CI，22.7-47.7%）。PD-L1陽性（n=9）和陰性（n = 24）亞組的中位OS分別為389天（95％CI，80-522）和286.5天（95％CI，135-482），IL-6優(yōu)勢（n = 24）和劣勢（n = 16）亞組患者的OS分別為366.5天（95％CI，277-566）和157天（95％CI，125-254），NLR優(yōu)勢（n=27）和劣勢（n = 23）亞組患者的OS分別為295天（95％CI，235-509）和178天（95％CI，135-296）。
安全性：在所有70名晚期HCC患者中均未觀察到III級及以上不良事件，所有不良反應(yīng)均可控。
由此可見，阿可拉定在一線晚期HCC患者中具有明確的治療效果，并且對于部分患者具有良好的免疫促進活性，安全性和耐受性均有顯著優(yōu)勢。
阿可拉定對HCC的作用機制：
白細胞介素 6（IL-6）是一種應(yīng)答急性炎癥反應(yīng)的多效細胞因子，同時與人類 的多種疾病，包括自身免疫疾病、慢性炎癥及腫瘤等密切相關(guān)。研究表明，在誘導(dǎo)的急性免疫反應(yīng)階段，IL-6 通過刺激B淋巴細胞和肝細胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)而發(fā)揮功能。Stat3 屬于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子家族，普遍被認為是一個原癌基因，在體內(nèi)促進多種人類惡性腫瘤的發(fā)生。阿可拉定可有效減少 PLC/PRF/5 和 Huh7 肝細胞癌細胞系中 HCICs 的比例，同時抑制 PLC/PRF/5 和 Huh7 的細胞活力并誘導(dǎo)細胞凋亡。但阿可拉定對正常肝細胞系 L02 的細胞活力沒有影響，說明阿可拉定能特異性作用于肝細胞癌細胞而對正常肝 臟細胞沒有損傷作用。IL-6 信號通過活化 Stat3 引發(fā)肝細胞癌的發(fā)生，阿可拉定處理 PLC/PRF/5 和 Huh7 細 胞 30 分鐘或 2 小時，通過 IL-6R（gp130/gp80）的表達量及 JAK 活化程度下降進而阻止 Stat3Y705 磷酸化。加長阿可拉定的處理時間（24 小時）， Stat3 S727 的磷酸化也出現(xiàn)明顯的抑制現(xiàn)象。一些干性基因例如 Bmi-1、Oct-4 等表達量均明顯減少。 10μM 阿可拉定處理肝細胞癌細胞系，其中 HCICs 比例減少 60%，肝細胞癌干細胞標(biāo)志物 CD133 和 CD24 的表達量顯著下調(diào)，經(jīng)過阿可拉定預(yù)處理的肝細胞癌干細胞形成腫瘤干細胞球的能力減弱，干細胞球數(shù)量及體積顯著降低，且皮下成瘤能力完全消失，阿可拉定可通過對 IL-6/STAT3 的調(diào)節(jié)進而對肝細胞癌進行調(diào)控。
在肝細胞癌治療中，特別是不能手術(shù)切除和遠端轉(zhuǎn)移的肝細胞癌患者可采用索拉非尼作為系統(tǒng)性治療藥物。但其不良反應(yīng)較嚴(yán)重，3 度以上不良反應(yīng)超過 20%，同時由于價格昂貴，我國僅有不足 10% 的肝細胞癌晚期患者可以使用索拉非尼進行治療。阿可拉定具有與索拉非尼相當(dāng)?shù)目陀^應(yīng)答率，并顯示良好的安全性，不良反應(yīng)輕微，非常符合晚期肝細胞癌患者的臨床需求，是一種潛在 新型抗肝細胞癌靶向藥物。
參考來源：
1. Yan Sun, Qing Li, Jian-Ming Xu，et al. A multicenter, single arm phase II trial of a small molecule immune-modulator icaritin: Safety, overall survival, immune dynamics, and PD-L1 expression in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4077).
2. JD Jinfeng Wu, Xiuqiong Fu, Bin Liu, et al. Icaritin a novel FASN inhibitorexerts anti-melanoma activities through IGF-1R STAT3 signaling[J]. Oncotarget, 2016, 7(32):51251-51269.
作者簡介：葉楓紅，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療公司腫瘤頻道醫(yī)學(xué)編輯，對肺癌、乳腺癌的發(fā)病機制、臨床治療有深入研究，同時對腫瘤營養(yǎng)支持興趣濃厚，曾從事抗腫瘤藥物的設(shè)計、合成工作，對計算機輔助藥物設(shè)計有所涉獵?，F(xiàn)致力于為廣大讀者介紹有用的腫瘤治療方案、推送最前沿的治療手段、分享有效的防癌抗癌食物，讓更多人遠離癌痛，擁抱健康。
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