2018 年9月初，國家藥品監(jiān)督管理局連續(xù)發(fā)布了四個（種）藥品的修訂說明書的公告（2018年第58號、59號、62號、63號），要求對萬通筋骨片、谷胱甘肽注射液、含**感冒藥以及刺五加注射液說明書的警示語、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】以及【兒童用藥】項(xiàng)中的幾項(xiàng)進(jìn)行修訂，截止至文章發(fā)稿日，本年度國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布了28份藥品說明書修訂的公告，其中包括倍受關(guān)注的參麥注射液、柴胡注射液、丹參注射液、雙黃連注射液、血塞通及血栓通注射液等一系列中藥注射液修訂說明書的公告。

       說明書的修訂是根據(jù)不良反應(yīng)監(jiān)測及評估的結(jié)果而定的，實(shí)際上是藥物警戒的一部分；中國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)2017年6月加入ICH，現(xiàn)在已一年有余；隨著全球制藥業(yè)的蓬勃發(fā)展，新藥開發(fā)不斷投入，新技術(shù)得以應(yīng)用，人類疾病得到治愈和改善的機(jī)會不斷加大，隨之藥品的安全性問題也受到越來越多的關(guān)注。我們置身于全球格局中參與制藥業(yè)的全面國際競爭，必須積極參與國際化規(guī)則的學(xué)習(xí)和制定，進(jìn)而不斷提升國內(nèi)制藥行業(yè)的創(chuàng)新能力和國際競爭力。今天我們就重點(diǎn)了解一下全球化背景下國內(nèi)外藥物警戒管理現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢：

       藥物警戒一詞，英文是Pharmacovigilance，最早起源于法國，由"Pharmakon"(意為藥、藥學(xué))和"Vigilance"（意為警戒、警惕）組合而成，縮寫為PV。目前WHO對藥物警戒的定義普通得到認(rèn)同：即為發(fā)現(xiàn)、評價、認(rèn)識和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動。

       美國

       美國FDA是全球最有權(quán)威的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)之一，其致力于本國食品、藥品的安全健康發(fā)展，擁有較健全的藥物警戒體系，美國藥物警戒監(jiān)管體系分三個層面：法律，法規(guī)和指南文件，從源頭上保障和促進(jìn)了藥物警戒工作的實(shí)施和開展。

       FDA藥物警戒工作主要由藥品評估與研究中心（CDER）承擔(dān)，CDER主要職責(zé)為新藥上市前對其進(jìn)行評估，監(jiān)督市場上銷售的藥品，其內(nèi)設(shè)有監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室（OSE）和新藥辦公室，OSE又下設(shè)三個部門：藥品風(fēng)險評估部，藥品治療錯誤和技術(shù)支持部，監(jiān)測研究和信息支持部。另外，2005年FDA還新成立了一個機(jī)構(gòu)，藥品安全監(jiān)督會（DSOB），直接向CDER負(fù)責(zé)，主要處理與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的爭端和制定藥品安全監(jiān)督的政策規(guī)定。

       美國有完善的藥品安全性信息和和不良反應(yīng)報告制度（Mebwatch報告制度），F(xiàn)DA內(nèi)部各部門分工協(xié)作模式詳見圖1。

       圖1 FDA警戒信息處理及利用流程圖

       歐盟

       歐盟開展藥物警戒較早,具備比較完善的藥物警戒體系, 歐盟藥物警戒體系的監(jiān)管也分三個層面：指令、法規(guī)和指南，歐盟藥物警戒體系法規(guī)的主要建立歷程詳見下表。

       表1 歐盟藥物警戒體系的法律框架主要法規(guī)文件

       歐盟藥物警戒體系中，EMA在藥品批準(zhǔn)和監(jiān)督方面起關(guān)鍵作用，它的職責(zé)主要是協(xié)調(diào)歐盟藥物警戒工作，包括建立并維護(hù)Eudravigilance數(shù)據(jù)庫、建立定期安全性更新報告（PSURs）存儲庫、建立并維護(hù)歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)門戶網(wǎng)站、制定藥品信息電子化提交格式、定期審查藥物警戒活動、評估風(fēng)險管理體系以及與WHO的合作等。此外上市許可持有人（MAH）負(fù)責(zé)保障藥品整個生命周期的安全，而成員國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)會對MAH的經(jīng)營場所、記錄和藥物警戒主文件進(jìn)行檢查。

       目前歐盟藥物警戒實(shí)施的基本準(zhǔn)則就是歐盟藥物警戒實(shí)踐指南（GVP），內(nèi)涵16個模塊：包括藥物警戒系統(tǒng)及質(zhì)量體系、藥物警戒系統(tǒng)主文件、藥物警戒檢查、風(fēng)險管理體系、藥品不良反應(yīng)的管理和報告、定期安全性更新報告（PSURs）、上市后安全性研究（PASS）、信號管理、補(bǔ)充監(jiān)測、藥物警戒的公眾參與、安全信息溝通以及風(fēng)險最小化措施的工具和效用指標(biāo)、國際合作、安全信息交流以及風(fēng)險最小化措施。通過該指南建立的新歐盟藥物警戒制度基本上覆蓋了藥品的整個生命周期，在藥品安全評估和監(jiān)管行動之間建立了更強(qiáng)的聯(lián)系。

       國內(nèi)

       國內(nèi)，人們往往把藥物警戒等同于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，實(shí)際上藥物警戒并不只是簡單的藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測，它是以ADR監(jiān)測為核心逐漸往外擴(kuò)張的過程，我國藥物警戒工作起步較晚，整個體系大致可分為以下幾個階段：

       1989-1999年的試點(diǎn)工作為準(zhǔn)備期。1989年，衛(wèi)生部在中國生物制品鑒定所設(shè)立了ADR監(jiān)察中心。此后，我國各省、自治區(qū)、直轄市相繼成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。1998年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中提出了制藥企業(yè)應(yīng)設(shè)立投訴與ADR報告制度。

       1999-2004為初步發(fā)展期。1999年，國家藥監(jiān)局與衛(wèi)生部組織制定并發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》，對ADR監(jiān)測工作的具體內(nèi)容做了詳細(xì)規(guī)定，這標(biāo)志著我國藥品不良反應(yīng)報告制度實(shí)施的開始；同年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（前身為原衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心）成立；2001年修訂的《藥品管理法》中，明確規(guī)定我國實(shí)行藥品不良反應(yīng)報告制度；2002年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》頒布，2003年《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開始實(shí)施，推動了藥物ADR預(yù)警機(jī)制的建立。

       2004-2011 為快速發(fā)展期。2004年3月，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，加大了ADR監(jiān)管力度，要求制藥廠家、藥品流通者和衛(wèi)生組織必須對所有的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測和報告。截至2004年底，我國各省、自治區(qū)、直轄市均成立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，這提示我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測組織體系框架初步形成。

       2011年之后為穩(wěn)步發(fā)展期。隨著2011年新修訂《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測辦法》的實(shí)施，我國藥物警戒體系進(jìn)入穩(wěn)步發(fā)展期。

       目前我國的藥物警戒體系一般分為國家、省、市、縣四級藥品安全行政監(jiān)管體系，各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)是開展ADR監(jiān)測與評價的技術(shù)支撐體系。經(jīng)過這二十多年的不斷探索和發(fā)展，各級監(jiān)測機(jī)構(gòu)不良反應(yīng)報告方式經(jīng)歷了紙質(zhì)填報、單機(jī)軟件填報和智能化網(wǎng)絡(luò)直報的變遷，同時藥品不良事件的發(fā)現(xiàn)、報告、處理、風(fēng)險控制和應(yīng)急管理水平也在不斷提高，但從整體來看與歐美發(fā)達(dá)國家相比，在責(zé)任主體的劃分、藥品監(jiān)測的生命周期、數(shù)據(jù)的收集、挖掘與管理、警戒信息的公開以及風(fēng)險管理的應(yīng)用等方面還有一定的差距，

       無論如何，隨著市場的全球化，必然帶來藥政監(jiān)管的全球化。其中PV工作的規(guī)范化和科學(xué)化，是不可阻擋的。中國制藥人積極學(xué)習(xí)和參與PV工作，才是企業(yè)合規(guī)、平穩(wěn)運(yùn)營的基礎(chǔ)。

       參考文獻(xiàn)：

       1.歐盟藥物警戒體系建立運(yùn)行與實(shí)施；

       2.FDA官網(wǎng)

       3.EMA官網(wǎng)

       4.CFDA官網(wǎng)

       5.NMPA官網(wǎng)

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。