在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右，是最常見的腫瘤驅動基因之一，在肺癌、結腸癌和胰 腺癌中高發(fā)。然而，由于KRAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，成藥困難。
在今年ASCO年會上，安進公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制劑AMG510的Ⅰ期臨床結果，實現了歷史性的突破！
不可成藥靶點RAS
RAS基因作為第一個被確認的人類癌癥元兇，首先在膀胱癌中發(fā)現突變，已經四十年了，其復雜性被科學界熟知。哺乳動物的RAS基因家族有三個成員，分別是HRAS、KRAS、NRAS。其中KRAS在腫瘤信號轉導中，發(fā)揮重要作用，比如，KRAS基因突變狀態(tài)，與非小細胞肺癌對吉非替尼、厄羅替尼等靶向治療藥物的原發(fā)性耐藥有關，直腸癌患者中KRAS的突變，對西妥昔單抗等藥物的耐藥性有關。
早在2011年的NCCN指南中就寫道，KRAS基因突變是EGFR-TKIs療效的預測指標，腫瘤患者在接受EGFR靶向藥物治療前，必須進行KRAS基因突變檢測，以幫助決策。
雖然KRAS如此重要，但是針對KRAS基因突變的小分子靶向藥物的研發(fā)卻困難重重。
為什么KRAS蛋白這么難搞定？
原因在于KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，無明顯結合位點，很難合成一種能靶向結合并抑制其活性的化合物。長期以來無法攻克，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領域"不可成藥"靶標的代名詞。
搞不定 KARS基因突變，就從它的左右相關基因入手！
KRAS有一種特殊變異叫G12C變異，因為甘氨酸突變成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制劑調控，所以機會大增。安進篩選了六百多個丙烯酰胺，找到可與C12反應的先導物，經過優(yōu)化得到AMG510。
臨床試驗數據
該研究納入了KRASG12C突變經治的晚期實體瘤患者，用AMG510治療（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可評估療效，包括10例NSCLC（非小細胞肺癌）及19例CRC（結直腸癌）。這些患者既往都接受過≥2線的治療方案。
結果顯示，總體人群的ORR（客觀有效率）為17.24%，DCR（疾病控制率）為79.31%，并且療效持續(xù)長久。
AMG510耐受性非常好，主要不良反應為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒有發(fā)現劑量限制**和與藥物有關的4級以上不良反應。
重點是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達到50%，而DCR更是滿分！對于無藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510即將帶來救贖。
RAS基因具有作為人類癌癥中鑒定的第一個突變基因的獨特榮譽，開創(chuàng)了分子靶向抗癌藥物發(fā)現的新時代。同時，RAS突變也是所有致癌基因突變比例的，高達25%。
然而，隨著對RAS的生物功能復雜性的更多認識，直接靶向RAS的努力并沒有及時轉化成回報。KRAS G12C的突變給不可逆共價小分子的藥物設計打開了一扇窗口。AMG 510于2018年8月27日正式開始臨床試驗，是第一個進入臨床的直接靶向KRAS的小分子抑制劑。AMG510打開了歷史性的缺口，讓我們看到了希望。
參考來源：
1. Progress in targeting RAS with small molecule drugs. McCormick F. Biochem J. 2019 Jan 31;476(2):365-374. doi: 10.1042/BCJ20170441.
2. Targeting RAS membrane association: Back to the future for anti-RAS drug discovery? Cox AD., Der CJ., Philips MR. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1819-1827.
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