近年來，F(xiàn)DA批準新藥（及新適應證）一直處于高位運行，其中該機構加速批準（Accelerated Approval，AA）的政策功不可沒。FDA在1992年制定了加速批準法規(guī)。AA是在臨床試驗階段為加快上市申請審批提供不同途徑的"加快通道"，獲得加速批準的新藥可治療嚴重疾病、并且與現(xiàn)有的藥物相比具備顯著的優(yōu)勢。通過加速批準途徑，F(xiàn)DA可以根據(jù)預測臨床受益的替代終點的臨床數(shù)據(jù)來加快批準新藥申請（NDA/BLA）。自2010年以來，F(xiàn)DA共加速批準了147個藥物適應證，從FDA接受申請至批準，中位時間約為6個月。
免疫檢查點抑制劑PD-(L)1成為獲得監(jiān)管機構加速批準的助推者和主要受益者。然而2021年伊始，PD-(L)1領域卻傳來了不好的消息。K藥Keytruda（Pembrolizumab）、I藥Imfinzi(Durvalumab)、T藥Tecentriq(Atezolizumab)分別撤回了之前被FDA加速批準的一項適應證，而在去年12月，O藥Opdivo（Nivolumab）也宣布撤銷了小細胞肺癌（SCLC）適應證。據(jù)說FDA開始嚴管加速審批上市藥物的驗證性三期臨床問題，雖然這些撤銷都是廠家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定，溝通內(nèi)容可想而知。下面先來了解下這四款藥的撤回原因。
O藥Opdivo：SCLC
2020年12月31日，百時美施貴寶（BMS）宣布撤回其PD-1單抗Opdivo在美獲批的SCLC適應證市場。
Opdivo是第一個進入SCLC市場的免疫檢查點抑制劑，也是近20年來首 個獲批的小細胞肺癌新藥。2018年8月，根據(jù)針對SCLC的I/II期CheckMate-032試驗結果的總有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9個月），F(xiàn)DA批準Opdivo用以治療接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進展的小細胞肺癌患者。
然而還沒為這一好消息高興多久，惡訊接踵而至。在Opdivo獲得加速批準上市的三個月后，Opdivo二線治療小細胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項III期臨床試驗相繼宣告失敗。不過，Opdivo趕上了FDA對免疫療法審批較為寬松的好時候，在這兩項驗證性試驗失敗的情況下仍維持了SCLC三線治療的這一批準。
K藥 Keytruda：SCLC
2021年3月1日，默沙東宣布主動撤回其PD-1單抗Keytruda在美國市場上的一項適應證--治療接受過鉑基化療和至少一種其他既往治療線后疾病進展的轉移性SCLC患者。默沙東表示，該決定是在與FDA磋商后做出的，不影響Keytruda的其他適應證。
2019年6月17日，F(xiàn)DA加速批準Keytruda治療SCLC患者。該批準基于一項名為KEYNOTE-158的II期臨床籃子研究和一項名為KEYNOTE-28的Ib期臨床研究。兩項試驗中，接受過2次以上既往治療，但疾病持續(xù)進展的患者接受了Keytruda的治療。結果表明，Keytruda的OR為19.3%，其中兩名患者達到CR，14名患者為PR（13人PD-L1陽性），61%的應答患者的持續(xù)應答時間超過18個月。中位PFS為2.0個月，中位OS為7.7個月。
由此，研究人員認為Keytruda在治療SCLC時表現(xiàn)出了理想的抗腫瘤活性和持久反應，特別是在PD-L1陽性的患者中療效更為顯著。
不過在2020年1月，默沙東公布了一項名為KEYNOTE-604的III期臨床研究結果。結果顯示，與化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可以將疾病的進展或死亡風險降低25%（中位PFS：4.5個月vs 4.3個月，P=0.0023）。但是OS（中位OS 10.8個月vs 9.7個月，P=0.0164）未能取得統(tǒng)計學意義的顯著區(qū)別。
I藥Imfinzi：膀胱癌
2021年2月23日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，公司自愿撤回其Imfinzi在美國作為轉移性膀胱癌的二線治療適應證。該決定是在與FDA協(xié)商后做出的。
2017年5月，基于一項評估Imfinzi在晚期實體瘤（包括先前治療過的膀胱癌）中的安全性和有效性I/II期試驗，Imfinzi在Study 1108試驗中得到的腫瘤緩解率和反應持續(xù)時間數(shù)據(jù)，進而在美國獲得加速批準。
從加速批準到是否完全批準取決于一線轉移性膀胱癌適應證中DANUBE III期試驗的結果，但遺憾的是，該試驗在2020年未達到其主要終點。但該撤回不會影響美國境內(nèi)或境外的其他已獲批準的適應證。
T藥Tecentriq：轉移性尿路上皮癌
2021年3月8日，羅氏宣布從美國撤回其PD-L1抗體Tecentriq二線治療轉移性尿路上皮癌的這一適應證，并且撤回不影響Tecentriq其他被批準的適應證的使用。
2016年5月，Tecentriq被FDA批準用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的二線治療，成為FDA批準的首 個PD-L1抑制劑。加速批準是基于一項名為IMvigor210（隊列2）的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，PD-L1陰性的(IC0)的患者的客觀緩解率是8%，中位生存期是6.5個月；而PD-L1中高表達的患者(IC2/3)分別是26%和11.4。2017年4月，F(xiàn)DA再次批準擴大Tecentriq的適應證，用于治療無法進行常規(guī)順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
不過，在Tecentriq獲得加速批準的一年后，其兩項驗證性試驗IMvigor211和IMvigor130相繼宣告失敗。
加速批準的目的是針對嚴重或危及生命疾病，在缺少有效治療手段的前提下，采用可以預測臨床受益的替代終點數(shù)據(jù)批準上市。條件之一是，企業(yè)要完成上市后的臨床確認性試驗，若達到預期的臨床獲益與風險比，F(xiàn)DA會將對加速批準提升為徹底批準，否則將撤銷加速批準。隨著上市后驗證性研究的開展，可能越來越多的"加速批準"不能"轉正"。
現(xiàn)在回頭看我們是過分高估了PD-（L）1藥物療效、也過分高估了我們的知識，后來很多適應證的頭對頭比較中PD-(L)1藥物都被標準療法逼平。消費者、支付部門與廠家使用AA藥物的這個協(xié)議有一部分是對FDA的信任，F(xiàn)DA相當于合同擔保人?，F(xiàn)在FDA施壓廠家撤回無優(yōu)勢標簽是對患者和支付部門的負責、也督促廠家開發(fā)真正的創(chuàng)新藥物，從長遠看是雙贏的選擇。
參考來源：
1.https://www.onclive.com/view/bristol-myers-squibb-withdraws-nivolumab-sclc-indication-from-us-market；
2.DOI:10.1016/j.jtho.2019.12.109；
3.https://endpts.com/a-year-after-trial-failure-astrazeneca-withdraws-imfinzis-maiden-indication-in-bladder-cancer-but-execs-look-to-the-bright-side/；
4.https://www.biospace.com/article/astrazeneca-withdraws-u-s-use-of-imfinzi-as-a-treatment-for-advanced-bladder-cancer/.
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