奕拓醫(yī)藥SHP2變構抑制劑獲FDA批準IND，國內還有這些藥企在布局

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2021-05-27

5月19日，奕拓醫(yī)藥（Etern Therapeutics）宣布，其創(chuàng)新小分子抗腫瘤藥ET0038獲得美國FDA新藥臨床試驗（IND）許可。ET0038是奕拓醫(yī)藥自主研發(fā)的、具有全球知識產(chǎn)權的SHP2變構抑制劑，擬用于晚期實體腫瘤的臨床研究。

5月19日，奕拓醫(yī)藥（Etern Therapeutics）宣布，其創(chuàng)新小分子抗腫瘤藥ET0038獲得美國FDA新藥臨床試驗（IND）許可。ET0038是奕拓醫(yī)藥自主研發(fā)的、具有全球知識產(chǎn)權的SHP2變構抑制劑，擬用于晚期實體腫瘤的臨床研究。

SHP2的結構和功能

SHP2（PTPN11基因編碼）是一個由593個氨基酸組成的經(jīng)典非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，它包含兩個Src同源2結構域（N-SH2和C-SH2）和一個PTP（蛋白質酪氨酸磷酸酶）催化域，是PTP家族中唯一一個原癌基因。

SHP2在大多數(shù)組織中廣泛表達，并在各種細胞信號事件中起調節(jié)作用，對于促有絲分裂、代謝控制、轉錄調節(jié)、細胞遷移等多種細胞功能非常重要。

SHP2結構(圖源：參考1)

SHP2抑制——“一石多鳥”的腫瘤治療策略

SHP2被認為是一個理想的癌癥干預靶標，這是因為SHP2是多條激活RAS信號通路的共有節(jié)點，激活RAS對癌細胞的生長和存活都非常重要，因此抑制SHP可在抑制癌細胞生長的同時，解除免疫細胞的免疫抑制，增強抗腫瘤免疫活性，是一種“一石多鳥”的腫瘤治療策略。

SHP2靶點在腫瘤過程中的多種作用(圖源：參考2)

SHP2變構抑制劑作用機理

SHP2可通過自身的N-SH2結構域與PTP結構域的分子內相互作用而保持自抑制構象。但是在生長因子或細胞因子刺激下，會釋放自抑制作用，激活SHP2。這種優(yōu)雅的變構機制確保SHP2僅在募集到合適的細胞位置時才發(fā)揮其磷酸酶活性。

SHP2變構激活機制(圖源：參考3)

ET0038臨床前療效

在2021AACR（美國癌癥研究協(xié)會）年會上，奕拓醫(yī)藥發(fā)布了ET0038已經(jīng)取得的重要臨床前研究數(shù)據(jù)，并獲得多方關注。研究表明，ET0038通過特異性地高效抑制SHP2酪氨酸磷酸酶活性，在多種攜帶RTK/RAS通路致癌突變的體內外腫瘤模型中顯示出高效的抗腫瘤活性，包括非小細胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌等。

與此同時，臨床前轉化醫(yī)學研究還表明，ET0038與多種靶向RTK/RAS通路或細胞周期調控的藥物均具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效應，并對EGFR C797S突變或cMET擴增導致的奧希替尼耐藥腫瘤也具有良好的抑制作用。

目前，全球SHP2抑制劑尚無產(chǎn)品上市，進入臨床階段開發(fā)的品種極少。國內藥企主要有北京加科思和諾誠健華，具體介紹如下。

加科思——JAB-3068/JAB-3312

JAB-3068是加科思藥業(yè)第一個自主開發(fā)，也是全球第二個獲得美國FDA IND批準進入臨床開發(fā)的高效和高選擇性SHP2抑制劑。根據(jù)公開資料，JAB-3068同時具有腫瘤免疫和靶向治療機制，臨床前研究結果顯示，該產(chǎn)品單獨口服給藥有非常顯著的抗腫瘤作用，能夠促進CD8+ T細胞殺傷腫瘤的功能，也可以與PD-1/PD-L1抗體及其它藥物聯(lián)合應用。

當前已獲得多種實體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得FDA用于食道癌治療的孤兒藥認定。在之前美國的I期臨床中，JAB-3068在所有劑量組中，最佳響應是SD（疾病穩(wěn)定），疾病控制率（DCR）為39.1%（9/23），300mg/天組DCR為63.6%（7/11）。在經(jīng)PD-1/PD-L1治療的亞組中，所有劑量組DCR為54%（6/11），300mg/天劑量組DCR為62.5%（5/8）。中國臨床規(guī)模更小，但結果類似。

另一款JAB-3312是加科思推出的第二款高效和高選擇性SHP2變構抑制劑，目前正在中國及美國臨床I期試驗評估中。加科思計劃針對多種實體瘤開展全球IIa期臨床，以評估其SHP2抑制劑作為單一療法或分別與KRAS G12C抑制劑、PD-1抗體、MEK抑制劑聯(lián)用的效果。

2020年6月，加科思和艾伯維宣布達成全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化作用于癌細胞和免疫細胞關鍵靶點的SHP2抑制劑。根據(jù)披露的協(xié)定，艾伯維將獲得SHP2項目的中國以外的獨家許可權，加科思保留中國權益。

諾誠健華——ICP-189

諾誠健華的ICP-189是一種強效口服SHP2變構抑制劑，相對其他磷酸酶具有優(yōu)選性，可用作單藥療法及/或結合其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法。公司計劃于2021年下半年向NMPA提交ICP-189的IND申請。

綜上，不難看出，SHP2為腫瘤領域非常新的靶點，對于其抑制劑的開發(fā)也是數(shù)量極少。從靶點來看，其相關于重要信號通路，成藥的可能性還是很大的。隨著SHP2靶點機制與臨床產(chǎn)品的明朗化，越來越多的藥企開始進入賽道，在 PD-（L）1 賽道略顯擁擠的當下，新靶點的挖掘正在成為一種 “鑿渠引水” 的新思路。

參考：

1.Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumor-targeted therapies; https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010;

2.Targeting SHP2 as a promising strategy for cancer immunotherapy; https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595;

3.Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor;https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00680.

4.《艾伯維和加科思宣布達成關于推進SHP2抑制劑項目的全球戰(zhàn)略合作》。