7月26日，Denali Therapeutics公司（以下簡稱Denali）宣布，其在研酶替代療法DNL310，在治療黏多糖貯積癥II型（MPS II，又名亨特綜合征）患者的I/II期臨床試驗中獲得積極結果。
DNL310是該公司使用酶轉運載體（ETV）技術開發(fā)的能夠穿越血腦屏障的酶替代療法。公布的最新結果顯示，DNL310不但能夠迅速而有效地降低大腦中與疾病相關的生物標志物水平，還表現(xiàn)出改善患者臨床癥狀的初步跡象?；谶@一積極結果，該公司計劃在明年上半年啟動關鍵性II/III期臨床試驗。
黏多糖貯積癥II型是一種罕見的X連鎖隱性疾病，由于溶酶體酶——艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）缺乏引起，導致黏多糖（包括硫酸類肝素）在組織中積聚，最終導致細胞、組織和器官功能障礙。在嚴重的疾病類型中，早期的發(fā)育里程碑可以達到，但發(fā)育遲緩在18到24個月內(nèi)較明顯。治療MPS II的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、預防或穩(wěn)定認知功能衰退的特殊治療仍有極大的需求。目前的標準療法為酶替代療法，但是它們不能解決這一疾病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀，因為這些酶不能充分穿過血腦屏障（BBB）。
BBB對于維持大腦的微環(huán)境并保護其免受血液循環(huán)中有害物質和病原體的損害至關重要。BBB由緊密連接的內(nèi)皮細胞構成，阻止大多數(shù)藥物在大腦中達到治療濃度，例如大腦中大多數(shù)治療性抗體的濃度僅為血液中濃度的0.1％，這對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)提出了重大挑戰(zhàn)。
Denali的轉運載體平臺是一項專有技術，設計用于在靜脈注射后有效地將抗體、酶、蛋白質和寡核苷酸等大型治療分子傳遞到BBB。轉運載體技術基于工程化的Fc片段，該片段與BBB上表達的特定轉運受體（轉鐵蛋白受體）結合并被遞送至大腦。在動物模型中，用轉運載體技術改造的抗體和酶的大腦暴露量比沒有使用該技術的類似抗體和酶的大腦暴露量高20倍。改善的暴露量和在大腦中的廣泛分布可以實現(xiàn)更高的治療相關濃度的候選藥物，從而提高治療效果。
Denali的轉運載體平臺（來源：Denali官網(wǎng)）
此次公布的結果包括15例參加I/II期臨床試驗的患者，他們接受每周一次DNL310的治療。試驗結果顯示，所有患者腦脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）水平降低到正常水平，其中大部分患者（n=12）的HS水平在接受治療7周后就出現(xiàn)迅速響應，這與DNL310穿越血腦屏障，在CNS組織中產(chǎn)生活性相一致。
DNL310降低腦脊液中的HS水平（來源：Denali官網(wǎng)）
Denali另一明星藥物——DNL151
DNL151是一款小分子亮氨酸重復激酶2（LRRK2）抑制劑，今年5月份公布了其治療帕金森病的I/Ib期研究結果。共有184例健康志愿者參加了I期研究（145例接受 DNL151，39例接受安慰劑），包括單次或每日1次治療長達28天，劑量15~300 mg，或每日2次治療14天，劑量不超過400毫克。Ib期研究總共招募36例帕金森病患者（26例接受DNL151，10例接受安慰劑），給予每日1次300 mg治療，持續(xù)28天。
通過pS935 LRRK2和pT73 Rab10檢測的結果顯示，在針對健康受試者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治療明顯參與了LRRK2靶點調(diào)控及下游生物信號通路，并且可劑量依賴性地降低尿液中的溶酶體脂質BMP（溶酶體功能的生物標志物）水平，這為DNL151改善溶酶體功能提供了外圍證據(jù)。
Denali的I/Ib期數(shù)據(jù)支持DNL151是潛在的first in class口服療法，可能減慢帕金森病的疾病進展。
Denali于 2015年創(chuàng)立，專注于開發(fā)具有血腦屏障穿透性的藥物分子，以用于治療神經(jīng)退行性疾病。作為向神經(jīng)退行性疾病發(fā)起挑戰(zhàn)的勇者之一，Denali開發(fā)了一系列用于治療神經(jīng)退行性疾病的跨血腦屏障的候選產(chǎn)品，目前管線中有20余款。自成立以來，這家公司就吸引了業(yè)內(nèi)的大量關注，這背后有著多個原因：首先，由Ryan Watts博士領銜的團隊有著豐富的行業(yè)經(jīng)驗，為人所看好；其次，Denali的腦內(nèi)遞送技術有望提高藥物在大腦中的濃度，從而提高成功針對靶點的幾率。因此，Denali得到了投資人和業(yè)界的廣泛支持。我們也期待借著資本的力量，Denali早日將DNL310等更多潛在療法帶給患者和他們的家人。
參考來源：
1.Denali Therapeutics Announces Positive Interim Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with the Lysosomal Storage Disease Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved July 25, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/25/2268264/0/en/Denali-Therapeutics-Announces-Positive-Interim-Data-from-Phase-1-2-Study-with-ETV-IDS-DNL310-in-Patients-with-the-Lysosomal-Storage-Disease-Hunter-Syndrome-MPS-II.html；
2.Denali Therapeutics Webinar to Present Interim Data from DNL310 Phase 1/2 Hunter Syndrome Patient Study. Retrieved July 25, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/sites/default/files/2021-07/iMPS%20DNL310%20Webinar%20Final_07252021_rPDF.pdf.
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