8月23日,默克宣布,基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì) (IDMC) 審查意見(jiàn),因不太可能達(dá)到總生存期(OS)的主要終點(diǎn),關(guān)于二代PD-1-- M782 4的II 期 INTR@PID BTC 055 研究被終止,該項(xiàng)研究旨在評(píng)估TGF-β/PD-L1雙功能融合蛋白bintrafusp alfa(M782 4)聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線(xiàn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(BTC)的療效和安全性。該項(xiàng)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
M7824由默克自主開(kāi)發(fā),是一種TGF-β/PD-L1雙功能融合蛋白,由兩個(gè)部分構(gòu)成,同時(shí)阻斷了PD-1和TGF-β通路。其抗TGF-β區(qū)能夠封閉TGF-β通路,減輕其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制,同時(shí)也降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。鑒于這種獨(dú)特的作用機(jī)制,M7824被稱(chēng)為第2代PD-1或者升級(jí)版PD-1。
二線(xiàn)治療膽管癌療效不達(dá)預(yù)期
M7824二線(xiàn)治療膽管癌的數(shù)據(jù)在去年10月的ESMO大會(huì)上進(jìn)行了匯報(bào)。該試驗(yàn)納入30例接受鉑類(lèi)一線(xiàn)治療后病情依然進(jìn)展的亞洲 BTC患者。
在這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中,研究人員開(kāi)始評(píng)估M7824單藥治療對(duì)一線(xiàn)化療失敗或不耐受的晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的療效。在試驗(yàn)中,所有患者每2周靜脈注射1200mg的M7824,直到疾病進(jìn)展。本次研究主要終點(diǎn)為客觀(guān)反應(yīng)率(ORR),次要終點(diǎn)為持續(xù)反應(yīng)時(shí)間(DOR)、治療相關(guān)不良反應(yīng)以及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。
研究結(jié)果顯示,在超過(guò)9個(gè)月的隨訪(fǎng)后,獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)判定客觀(guān)緩解率為10.1% (95% CI, 5.9%-15.8%)。盡管有明顯的獲益,但該試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到預(yù)先設(shè)定的閾值。雖然如此,但考慮到PD-L1單藥免疫治療BTC的ORR為5.8%左右,M7824作為二線(xiàn)治療的單藥臨床活性仍然讓人鼓舞。
一線(xiàn)治療膽管癌再折戟
該研究包括開(kāi)放標(biāo)簽、安全入組部分和隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照階段的II/III部分。在該研究的II/III期,研究人員開(kāi)始評(píng)估,與吉西他濱/順鉑相比,M7824+標(biāo)準(zhǔn)治療是否能改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者的OS。
符合入選條件的患者需要有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌,首次治療前有可用的腫瘤組織,根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測(cè)量的病變,ECOG評(píng)分為0或1,預(yù)期壽命至少為12周。此外,患者需要有可接受的血液學(xué)、肝 臟、腎 臟和凝血功能。
在該試驗(yàn)中,患者每3周接受244mg的M7824靜脈注射(IV)。在21天的治療周期中,第1天和第8天靜脈注射吉西他濱100mg /m2,同時(shí)靜脈注射順鉑25mg /m2。聯(lián)合治療持續(xù)8個(gè)周期。研究的主要終點(diǎn)為OS。
雖然研究還未結(jié)束,但獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)認(rèn)為該試驗(yàn)不太可能達(dá)到改善該人群總生存期的主要終點(diǎn)。默克表示將停止該臨床試驗(yàn)。
2021年M7824遭遇了一系列滑鐵盧,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗給M7824蒙上了陰影。2021年1月15日,M7824治療接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤患者的Ⅱ期研究未顯示出抗腫瘤活性而以失敗告終。五天后,M7824再次折戟于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期研究,Ⅲ期臨床中期分析顯示M7824無(wú)法擊敗K藥,未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的預(yù)設(shè)終點(diǎn)。此次是M7824今年失敗的第4項(xiàng)II/III期臨床研究。
隨著M7824臨床遭遇四連擊,對(duì)于同樣在開(kāi)發(fā)靶向PD-(L)1/TGF-β產(chǎn)品的企業(yè)來(lái)說(shuō)值得關(guān)注和深入研究。
參考來(lái)源:
1.Phase 2 Trial of Bintrafusp Alfa in Frontline Biliary Tract Cancer Discontinued https://www.onclive.com/view/phase-2-trial-of-bintrafusp-alfa-in-frontline-biliary-tract-cancer-discontinued;
2.Bintrafusp Alfa Monotherapy Showcases Efficacy, Durability in Second-Line Biliary Tract Cancer https://www.onclive.com/view/bintrafusp-alfa-monotherapy-showcases-efficacy-durability-in-second-line-biliary-tract-cancer.
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