HIF-PHIs來襲，EPO百億美元市場不穩(wěn)

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作者：憶來源：憶

2022-03-21

腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，也是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素。最新數(shù)據(jù)顯示：我國慢性腎臟病發(fā)病率高達10.8%，患者人數(shù)超1億，其中透析人群70余萬，透析患者貧血患病率高達98.24%。

腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）的常見并發(fā)癥，也是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨立危險因素。最新數(shù)據(jù)顯示：我國慢性腎臟病發(fā)病率高達10.8%，患者人數(shù)超1億，其中透析人群70余萬，透析患者貧血患病率高達98.24%。腎性貧血的發(fā)病機制復雜，但核心是促紅細胞生成素（EPO）絕對或相對生成不足。

目前，腎性貧血的標準治療方法為促紅細胞生成素（EPO激素）替代，阿法依伯汀等紅細胞生成刺激劑（ESA）并加靜脈鐵劑，以提高患者血紅蛋白(Hb)含量。但這種療法需要皮下注射，往往患者依從性較差，而且存在許多副作用，如引發(fā)功能性鐵缺乏癥以及暴露于過高促紅細胞生成素水平而引發(fā)不良心血管反應。

近年來，HIF-PHIs的出現(xiàn)為腎性貧血患者提供了一種新選擇。低氧誘導因子(HIF)是一種異二聚體轉錄因子，由一個氧高度敏感因子HIF-α和HIF-β組成。常氧條件或機體受到損傷時，HIF-α可以被脯氨酰羥化酶（PHD）羥基化，導致其快速被林希因子VHL識別并被泛素化降解。而在缺氧條件下，HIF-α和HIF-β二聚化進一步激活轉錄因子p300, 并與缺氧反應元件HRE結合，從而調控多種基因表達，如紅細胞生成, 線粒體代謝和血管生成等。

研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）可以通過抑制PHD穩(wěn)定HIF-α，從而激活一系列靶基因的轉錄，包括促紅細胞生成素（EPO）以及促進鐵吸收和利用等一系列相關基因，達到綜合調控紅細胞生成的目的。

目前，全球已經批準6款HIF-PHIs，詳見下表。值得一提的是，全球首款HIF-PHI——羅沙司他是在我國誕生，但日本卻是批準HIF-PHIs數(shù)量最多的國家，而美國還未批準任何一款HIF-PHI。

全球已獲批的HIF-PHIs

● roxadustat是全球批準的首個HIF-PHI，2018年12月被NMPA批準用于慢性腎臟?。–KD）透析患者的貧血治療，2019年8月又被NMPA批準用于非透析依賴性慢性腎病的貧血治療。此外，roxadustat還被開發(fā)用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）相關貧血和化療誘導性貧血（CIA），2021年8月其治療CIA的2期臨床研究WHITNEY取得陽性頂線結果。roxadustat由琺博進發(fā)現(xiàn)，與阿斯利康合作在美國、中國和其他市場開發(fā)，與安斯泰來合作在日本、歐盟開發(fā)。據(jù)公司財報，2021年該藥在中國市場的銷售額為1.861億美元。

● vadadustat是一種口服HIF-PHI，旨在模擬海拔高度對氧氣供應的生理影響，2020年6月在日本被批準用于治療成人透析依賴性和非透析依賴性CKD相關貧血。不過2020年9月，Akebia Therapeutics宣布比較該藥與安進darbepoetin alfa（Aranesp）治療成人CKD的一項III期臨床試驗PRO2TECT（包括Correction和Conversion兩項研究）達到主要的療效終點，卻錯失安全終點——與Aranesp相比，vadadustat發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）首次出現(xiàn)時長，沒能達到非劣性。2016年12月，大冢制藥與Akebia Therapeutics就該藥簽署合作與許可協(xié)議。

● daprodustat是一種新型HIF-PHI，能夠短暫穩(wěn)定并激活 HIF 轉錄因子，啟動適應性轉錄反應，從而在含氧量正常的條件下，模擬了在人體低氧環(huán)境下才發(fā)生的促紅細胞的生成反應，包括產生內源性促紅細胞生成素以及通過減少鐵調素進行鐵動員，最終誘導紅細胞生成，改善貧血。2020年6月，該藥在日本被批準用于治療CKD相關貧血。2021年7月，GSK宣布評估其治療由CKD導致腎性貧血的3期ASCEND項目5項臨床研究取得陽性頂線結果，daprodustat在每一項研究中都達到主要療效終點：在未經治療的CKD貧血患者中改善了血紅蛋白（Hgb）水平、在接受促紅細胞生成素刺激劑（ESA）治療的CKD貧血患者中維持了Hgb水平。此外，針對非透析患者（ASCEND-ND）和透析患者（ASCEND-D）的2項關鍵心血管結局研究表明：與ESA相比，daprodustat在共同主要終點——主要不良心血管事件（MACE）風險方面顯示出非劣效性。daprodustat由葛蘭素史克（GSK）開發(fā)，2018年11月，協(xié)和發(fā)酵麒麟與GSK就該藥在日本市場的商業(yè)化簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。

● enarodustat（恩那司他）由Japan Tobacco開發(fā)，2019年12月信立泰與Japan Tobacco簽訂協(xié)議，獲得該藥相關知識產權、技術信息于中國市場，在腎性貧血適應證領域的獨家許可使用權。2020年9月，該藥在日本被批準用于治療CKD相關貧血。今年1月，恩那司他在國內的上市申請獲CDE受理，相關受理號為CYHS2102354、355、356。

● molidustat由拜耳開發(fā)，2021年1月在日本被批準CKD相關貧血，成為全球批準的第五款HIF-PHI抑制劑。

● Oxemia（德度司他）是一種創(chuàng)新型口服HIF-PHI，2022年3月獲印度藥品控制總署（DCGI）批準，成為印度同類首個口服治療CKD貧血的藥物。該藥由Cadila Healthcare Limited研發(fā)，康哲藥業(yè)擁有其在中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣的獨家許可權利。目前，康哲藥業(yè)已通過技術轉移完成德度司他片試驗制劑的本地化生產，2022年1月，完成中國 III 期橋接試驗首例受試者給藥。

此外，目前全球還有多款在研HIF-PHIs，詳見下表。其中BGE-117是BioAge Labs首個處于臨床階段的候選藥物，通過激活 HIF-1目標基因來治療多種衰老疾病。HEC53856是廣東東陽光藥業(yè)研發(fā)的一款HIF-PHI，擬用于治療CKD相關貧血，包括透析和非透析病人。DDO-3055最初由中國藥科大學開發(fā)，通過抑制PHD酶提高HIF-α的含量，從而增加EPO的生成與分泌，促進紅細胞成熟及提升血液輸送氧氣的能力，用于治療和預防貧血癥以及缺血性疾病。其專利顯示，DDO-3055具有較強的脯氨酰羥化酶2、3的抑制活性，比羅沙司他活性好。

全球部分在研HIF-PHIs

作為腎性貧血治療的主力，以ESAs加靜脈鐵劑的EPO替代療法，僅國內市場就超過百億元，全球市場早在2015年就達到150億美元，且上升趨勢明顯。HIF-PHIs通過口服給藥，可避免與注射相關的疼痛和不適，而且生產成本也低于 ESAs，預計隨著新產品的上市以及市場滲透率的增加，HIF-PHIs有望逐步侵蝕EPO市場。