隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，腫瘤在診療方面取得了巨大進展，患者的生存率大大提高。不過對于腎細胞癌和卵巢癌來說，這兩種癌癥的五年生存率仍然很低。對于使用現(xiàn)有藥物仍出現(xiàn)疾病進展的患者來說，仍需要新的治療策略。
CDH6是一種II型經(jīng)典鈣黏著蛋白，在一些腫瘤中過表達，能夠參與細胞-細胞粘附、器官發(fā)育和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)，CDH6在腎癌和卵巢癌患者中，表達頻繁升高，但在正常組織中表達受限。
全球僅三家藥企布局，CDH6是名副其實的冷門靶點
目前全球范圍內(nèi)僅有三家藥企布局CDH6，不過已有候選產(chǎn)品表現(xiàn)出巨大潛力。
第一三共——DS-6000a
DS-6000a是基于第一三共的DXd技術平臺開發(fā)的ADC，payload為DXd，DAR值約為8。在2022 ASCO大會上，第一三共公布了DS-6000a治療腎細胞癌和卵巢癌的I期臨床試驗結果。
有效性分析顯示，在20例可評估患者中，6例患者獲得部分緩解（PR），其中5例卵巢癌患者，1例腎細胞癌患者。針對卵巢癌患者，客觀緩解率（ORR）達35.7%，針對RCC患者，ORR為16.7%。
可以看出DS-6000a臨床有效性還是很不錯的，尤其是針對卵巢癌患者，末線卵巢癌現(xiàn)有療法的ORR約10%左右。不過在6例PR的患者中，3例患者劑量為9.6mg/kg。從上述安全性數(shù)據(jù)可知9.6mg/kg劑量下不良反應比較嚴重，后續(xù)臨床試驗如果使用該劑量大概率會因為安全性而導致患者生存獲益受限。剔除掉9.6mg/kg的劑量，只有3例PR，ORR僅為17.6%，臨床結果就比較一般了。
普眾發(fā)現(xiàn)——AMT-707
今年6月8日，昂闊醫(yī)藥宣布與普眾發(fā)現(xiàn)就AMT-707（現(xiàn)稱為CUSP06）的開發(fā)和商業(yè)化達成許可協(xié)議。AMT-707是一款潛在高度差異化、Second-in-Class，靶向CDH6的ADC藥物。
作為一款ADC藥物，AMT-707由與CDH6具有高結合親和力的專有抗體、蛋白酶可切割的連接子，以及依沙替康有效載荷（一種有效的經(jīng)臨床驗證的拓撲異構酶-1抑制劑）三部分組成，目前正處于臨床前開發(fā)階段。
臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，基于這種連接子/有效載荷的ADC比競品ADC具有更強的“旁觀者效應”。AMT-707的藥物抗體比值約為8。在幾種CDH6高表達和低表達的體內(nèi)癌癥模型中，AMT-707已顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性。目前正在進行IND enabling研究。
根據(jù)昂闊醫(yī)藥與普眾發(fā)現(xiàn)簽訂的許可協(xié)議條款，昂闊醫(yī)藥獲得在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)獨家開發(fā)和商業(yè)化AMT-707的權利。普眾發(fā)現(xiàn)將獲得預付款、開發(fā)、注冊和銷售里程碑付款以及分級特許權使用費。
國內(nèi)方面，目前對于CDH6 ADC布局的僅有普眾發(fā)現(xiàn)一家。
諾華——HKT288
其實諾華才是首 個布局CDH6靶點的藥企，早在2017諾華就研發(fā)了CDH6 ADC藥物HKT288。
不過，在HKT288的臨床I期試驗中，使用0.75 mg/kg劑量的患者報告了3例疑似相關的神經(jīng)系統(tǒng)的2級不良反應，1例患者癲癇發(fā)作，另1例患者患有失語癥和腦病。因此諾華對HKT288的研究也就提前終止。
綜合來看，CDH6在腎細胞癌和卵巢癌等腫瘤中過表達，但是表達量不算太高。現(xiàn)有ADC平臺技術能有效提升ADC藥物的安全窗口。但是針對CDH6這樣表達量不高的靶點開發(fā)依舊存在很大挑戰(zhàn)，可能這也是藥企入局較少的原因之一。但是作為ADC領域龍頭的第一三共的入局，勢必將引起更多藥企追隨，未來CDH6靶點賽道很大可能將逐漸升溫。
參考來源：
1、https://doi.org/10.1002/1878-0261.12947.
2、https://www.onclive.com/view/novel-cdh6-targeted-adc-ds-6000-enters-the-pipeline-in-rcc-and-ovarian-cancer.
3、https://doi.org/10.3390/ijms20133373.
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