近日,諾和諾德(Novo Nordisk)宣布其每周1次胰島素icodec在名為ONWARDS 5的IIIa期臨床試驗(yàn)中獲得積極頂線(xiàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示,與每日1次的基礎(chǔ)胰島素相比,接受每周1次icodec胰島素的2型糖尿病患者可獲得更大幅度糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的下降。諾和諾德預(yù)計(jì)將于2023年上半年在美國(guó)、歐洲、中國(guó)遞交icodec胰島素的上市申請(qǐng)。
Icodec是一種長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物,由諾和諾德的研究人員通過(guò)修飾胰島素分子研發(fā)而來(lái)。該分子降低了對(duì)胰島素受體的親和力,同時(shí)引入脂肪酰基修飾,從而獲得了長(zhǎng)達(dá)196小時(shí)的半衰期。注射后,icodec能夠與白蛋白緊密、可逆結(jié)合,行成“循環(huán)存儲(chǔ)庫(kù)”,從而可以持續(xù)、穩(wěn)定地釋放胰島素,滿(mǎn)足患者一整周的基礎(chǔ)胰島素需求。
在ONWARDS 5研究中,共納入1085例2型糖尿病患者,他們既往未使用過(guò)胰島素治療。在為期52周的臨床試驗(yàn)中,比較了每周注射1次icodec胰島素和每日注射1次基礎(chǔ)胰島素的療效和安全性。
結(jié)果顯示,在52周時(shí),icodec胰島素治療使患者的HbA1c水平降低1.68%,而每日1次基礎(chǔ)胰島素組下降1.31%(兩組間的療效差異約為0.38%),研究達(dá)到主要終點(diǎn)。試驗(yàn)中icodec胰島素展現(xiàn)了良好的安全性與耐受性,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩種不同治療方案在低血糖發(fā)生頻率上存在顯著差異。
針對(duì)icodec胰島素開(kāi)展的ONWARDS臨床項(xiàng)目共包括6項(xiàng)全球IIIa期研究,項(xiàng)目共納入4000多例成年1型或2型糖尿病患者。此前,除ONWARDS 5外的其余研究結(jié)果均已在今年陸續(xù)讀出,并都達(dá)到了主要終點(diǎn)。印證了每周注射1次icodec胰島素的潛力。
目前,全球尚無(wú)胰島素周制劑產(chǎn)品獲批上市,諾和諾德進(jìn)度領(lǐng)先。事實(shí)上,作為全球糖尿病治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍者,諾和諾德因胰島素而生,也因胰島素而發(fā)展壯大。諾和諾德的誕生和發(fā)展史與胰島素的進(jìn)化史緊密相關(guān),互相印證。借此機(jī)會(huì),我們來(lái)回顧一下百年巨頭諾和諾德的發(fā)展歷程。
基于胰島素的發(fā)現(xiàn),Nordisk和Novo實(shí)驗(yàn)室相繼成立
1921年以前,糖尿病還是可怕的人類(lèi)殺手。一旦得了糖尿病,只能依靠極端控制飲食來(lái)延續(xù)生命。1921年7月,加拿大醫(yī)學(xué)家班廷成功從狗胰 腺里提取出這種能夠使糖尿病狗血糖降低的物質(zhì),至此胰島素才正式問(wèn)世,班廷和另一名科學(xué)家麥克勞德也因此獲得了1923年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
當(dāng)年班廷發(fā)現(xiàn)胰島素的消息轟動(dòng)世界時(shí),同為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者——丹麥哥本哈根大學(xué)克羅格因教授與其妻子正在美國(guó)度假。他的妻子瑪麗是一名醫(yī)生,也是一名糖尿病患者。憑著職業(yè)的敏感,他們意識(shí)到了胰島素對(duì)患者的意義,希望能獲得在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權(quán),經(jīng)過(guò)談判,最終如愿以?xún)敗?/p>
回到丹麥后,克羅格因夫婦創(chuàng)辦了Nordisk實(shí)驗(yàn)室,專(zhuān)門(mén)從事胰島素的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),這就是現(xiàn)今諾和諾德公司的前身。1923年底,Nordisk實(shí)驗(yàn)室從牛胰 腺中首次提取到少量胰島素,并上市銷(xiāo)售,該產(chǎn)品被命名為Insulin Leo。為了實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn),他們聘請(qǐng)了工程師Harald Pedersen兄弟,負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和制造以及化學(xué)工藝和質(zhì)量分析。
沒(méi)過(guò)多久,Pedersen兄弟離開(kāi)公司另起爐灶,他們成立了Novo 實(shí)驗(yàn)室,打算自己生產(chǎn)胰島素。1925年,Novo 實(shí)驗(yàn)室推出了首 個(gè)產(chǎn)品Insulin Novo。隨后,Pedersen兄弟成立了公司,并命名為Novo Therapeutisk。
兩家公司你追我趕,胰島素行業(yè)得到快速發(fā)展
隨后幾十年,Nordisk和Novo你追我趕,互有勝負(fù)。1937年,Novo首次推出了含鋅胰島素;1944年,又推出了預(yù)混胰島素,收獲市場(chǎng)廣泛歡迎。而Nordisk也沒(méi)閑著。1946年,Nordisk制備出精蛋白胰島素晶體,其意義在于預(yù)混精蛋白胰島素?zé)o需再臨用現(xiàn)配,患者只需稍加搖晃就能注射。1950年,Nordisk的預(yù)混精蛋白胰島素在美國(guó)獲批上市。接著,Novo推出了全新產(chǎn)品Novo Lente,它比預(yù)混精蛋白胰島素過(guò)敏率更低,一度成為上世紀(jì)五六十年代最暢銷(xiāo)產(chǎn)品。
在推出預(yù)混胰島素之后,70年代初,雙方又開(kāi)始高純胰島素的開(kāi)發(fā)。后來(lái),由于Novo發(fā)現(xiàn)人胰島素與豬胰島素的序列只差一個(gè)氨基酸,于是開(kāi)始用化學(xué)反應(yīng)替換掉該氨基酸,并在1982年推出首支化學(xué)轉(zhuǎn)化胰島素。隨后,Novo開(kāi)始鉆研基因重組領(lǐng)域,并于1987年推出了公司首支重組人胰島素。而Nordisk也在基因重組技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行了布局,1985年,Nordisk首次推出重組人生長(zhǎng)激素Norditropin。
最終,Novo公司于1974年掛牌上市,而Nordisk于1986年才掛牌上市。不過(guò),兩家公司都是當(dāng)時(shí)全球較大的胰島素生產(chǎn)商。
強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,贏得更美好未來(lái)
進(jìn)入上世紀(jì)80年以后,面對(duì)國(guó)際復(fù)雜的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境,強(qiáng)強(qiáng)合并成為制藥行業(yè)一大趨勢(shì)。兩家公司最終順勢(shì)而為,1989年,Novo與Nordisk合并成為Novo Nordisk(諾和諾德),并由原Novo公司的CEO Mads Ovlisen出任新公司的CEO。
隨后,Novo Nordisk推出全球首支預(yù)充胰島素注射筆NovoLet,并把業(yè)務(wù)做到海外。90年代中后期,Novo Nordisk與勃林格殷格翰、先靈葆雅合作,聯(lián)合推出口服降糖藥瑞格列奈(Novonorm/Prandin)。同時(shí),諾和諾德加強(qiáng)了三代胰島素的研發(fā),1999年,其首支三代胰島素NovoLog(門(mén)冬胰島素)獲批上市,一舉打破了當(dāng)時(shí)禮來(lái)在美國(guó)胰島素市場(chǎng)的統(tǒng)治地位。除此之外,Novo Nordisk還布局了中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)領(lǐng)域。1992年,Novo Nordisk的首 個(gè)CNS藥物Seroxat(帕羅西汀)獲批上市,用于抗抑郁治療;1995年,其抗癲癇創(chuàng)新藥Gabitril(噻加賓)獲批上市,研發(fā)效率非常高。
深度聚焦糖尿病領(lǐng)域,盡可能把產(chǎn)品做到最優(yōu)
進(jìn)入2000年以后,諾和諾德更加專(zhuān)注于糖尿病領(lǐng)域,很快占據(jù)了速效胰島素的大部分市場(chǎng)。不過(guò)來(lái)自其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手安萬(wàn)特的三代長(zhǎng)效胰島素——甘精胰島素,很快搶占了市場(chǎng)份額。為此,諾和諾德也于2004年推出了全球首支脂肪酸?;葝u素——地特胰島素,贏得了一定的市場(chǎng)份額。
在另一大降糖藥——GLP-1領(lǐng)域,諾和諾德于2009年推出了公司首 款GLP-1類(lèi)似物——利拉魯肽,同時(shí)也是全球首 個(gè)人源GLP-1,很快贏得了市場(chǎng)認(rèn)可,并為諾和諾德帶來(lái)巨大現(xiàn)金流。接著諾和諾德又推出了德谷胰島素、索馬魯肽等。
諾和諾德作為全球降糖藥巨頭,幾乎是專(zhuān)注于降糖藥的研發(fā),精細(xì)劃分,不斷優(yōu)化。目前,諾和諾德有著豐富的降糖藥產(chǎn)品種類(lèi)(長(zhǎng)效胰島素、預(yù)混胰島素、速效胰島素等多種胰島素類(lèi)和GLP-1降糖藥),其降糖藥銷(xiāo)售額在世界主要國(guó)家的降糖藥市場(chǎng)占有相當(dāng)顯著的比例,Evaluate Pharma預(yù)測(cè)其全球市場(chǎng)份額在2024年將攀升至35.5%。而剛剛?cè)〉肐II期研究大滿(mǎn)貫的Icodec,一旦上市,將帶來(lái)胰島素領(lǐng)域大變革。
諾和諾德成立至今已有近百年時(shí)間,在糖尿病治療領(lǐng)域一直在進(jìn)行積極探索。其專(zhuān)注和重視用戶(hù)體驗(yàn)的精 神,使公司推出了一系列便捷好用的產(chǎn)品,大大提高了產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。在胰島素的百年進(jìn)化史上,諾和諾德的堅(jiān)守起到了不可替代的推動(dòng)作用。
參考來(lái)源:
1.Once-weekly insulin icodec demonstrates superior reduction in HbA1c in combination with a dosing guide app versus once-daily basal insulin in people with type 2 diabetes in ONWARDS 5 phase 3a trial. Retrieved October 5, 2022 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=138024;
2.https://www.company-histories.com/Novo-Nordisk-AS-Company-History.html;
3.Novo Nordisk acquires Ziylo Ltd to accelerate its development of glucose responsive insulins. Retrieved August 17, 2018.
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