Inovio終止INO-4800研發(fā)，DNA疫苗還有哪些難題待解？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2022-11-02

一般情況下，談起新冠疫苗，我們往往想到的是mRNA疫苗。那么DNA疫苗與mRNA疫苗有何區(qū)別？目前DNA疫苗還有哪些亟待攻克的難題？

Inovio終止INO-4800研發(fā)

日前，Inovio生物技術公司宣布將停止提供資金繼續(xù)進行INO-4800的開發(fā)。該決定是在Inovio對其產品組合，市場狀況和全球對新冠疫苗的需求進行全面審查之后做出的。

據悉，Inovio是早期新冠DNA疫苗的領跑者之一，INO-4800是其旗下一款新冠DNA候選疫苗。一般情況下，談起新冠疫苗，我們往往想到的是mRNA疫苗。那么DNA疫苗與mRNA疫苗有何區(qū)別？目前DNA疫苗還有哪些亟待攻克的難題？

DNA疫苗和mRNA疫苗有何區(qū)別和優(yōu)勢？

核酸疫苗素有"第三次疫苗革命"之稱，根據主要成分的不同，分為DNA疫苗和RNA疫苗（主要指mRNA疫苗）。與傳統疫苗不同，核酸疫苗必須先進入細胞去將它們所編碼的蛋白表達出來，才能刺激人體的免疫系統產生抗體。

與mRNA疫苗進入人體后，可直接利用人體系統生成病毒關鍵蛋白作為抗原不同，DNA疫苗在進入人體后，需要先轉錄出相應的mRNA，再翻譯出蛋白質，從而激活免疫系統。與mRNA疫苗相比，DNA疫苗的載體為質粒，質粒被導入宿主細胞后，表達外源蛋白抗原，從而有效地激發(fā)體液免疫和細胞免疫。

另外，DNA疫苗具有更強的穩(wěn)定性。mRNA疫苗一般需要在極低溫條件下運輸、儲存，而DNA疫苗的載體是質粒，是一種環(huán)狀RNA，結構穩(wěn)定，可在室溫下保存，這對偏遠地區(qū)的普及推廣更有益處。

事實上，DNA疫苗的歷史比mRNA疫苗還要長，但是其發(fā)展卻并不順利。

DNA疫苗坎坷發(fā)展史

1990年，DNA疫苗概念被首次提出時，是直接肌肉注射質粒DNA，在真核細胞表達相應抗原并刺激免疫應答。在此后的動物實驗中，DNA疫苗也顯示了一定的保護效果。但是在邁入臨床試驗后，結果卻并不理想。這是因為，DNA疫苗需要到達細胞核才能發(fā)揮作用。受限于遞送系統，很長一段時間以來，DNA疫苗僅在動物身上被批準使用。

直到2021年8月，印度宣布給予一款DNA新冠疫苗ZyCoV-D緊急授權許可，用于12歲以上人群的接種預防。ZyCoV-D不僅成為了第一款被批準的DNA新冠疫苗，也成為了全球首款應用于人類的DNA疫苗。

為了解決DNA疫苗的運送難題，ZyCoV-D通過沉積在皮膚下，而不是肌肉組織深處。ZyCoV-D疫苗通過按壓皮膚上的無針裝置進行注射，通過產生一種細微的高壓液體流，刺穿皮膚，這樣給患者帶來的痛苦更小。

研究人員在臨床試驗中發(fā)現，ZyCoV-D疫苗對有癥狀的新冠患者保護率為67%。盡管與許多其他新冠疫苗相比，其有效性不是特別高，但是其創(chuàng)立了DNA人用疫苗的里程碑。

DNA疫苗現存待攻克難題

與傳統疫苗相比，DNA疫苗具有明顯優(yōu)勢，如：生產方式簡單、成本低、室溫下即能穩(wěn)定保存等。但是，DNA疫苗也有不少難題亟待攻克，其中遞送系統是困擾業(yè)界的難題之一。這是因為DNA疫苗需要到達細胞核才能起作用。

近年來，研究人員對各種優(yōu)化DNA遞送的策略進行了探索，如脂質體、無針注射、納米顆粒、基因槍和體內電穿孔等技術，進而改善了DNA疫苗效果。

其中基因槍和體內電穿孔是較為成熟的技術。基因槍是指DNA質粒與金屬顆粒結合，再通過高壓氣體釋放時產生的力，將包裹了DNA質粒的金屬顆粒打入人體，通過穿透目標組織的細胞，以此來傳遞質粒。

體內電穿孔技術則是指在注射部位施加電流，通過高強度的電場作用，瞬時提高細胞膜的通透性，改善人體對抗原的吸收，從而產生更有效的免疫應答。

不過，目前所知的遞送技術對提高疫苗的保護效果依然有限。除了遞送技術外，如何提高免疫效果，仍是目前DNA疫苗的研發(fā)難點所在。

新冠DNA疫苗研發(fā)格局

據WHO數據顯示，目前全球在研新冠DNA疫苗有27款，其中11款已進入臨床階段。

疫苗名稱	企業(yè)	國家	研發(fā)情況
ZyCoV-D	Zydus	印度	批準EUA
INO-4800	Inovio	美國/中國	Phrase II/III
AG0302	AnGesInc	日本	Phrase II/III
BacTRL	Symvivo	加拿大	Phrase II
AG0301	AnGesInc	日本	PhraseI/II
GLS-5310	GeneOne	韓國	PhraseI/II
GX-19N	Genexine	韓國	PhraseI/II

根據WHO數據不完全統計

除了新冠疫苗外，目前DNA疫苗已被廣泛應用于流感病毒、乙肝疫苗、艾滋病、自身免疫疾病等臨床研究中。盡管DNA疫苗在動物身上已取得很大進展，但在應用到人體身上，還有很多問題待攻克，相信這些問題終將得到解決。

參考來源：

1. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.

2. MA Xi, TANG Kejun, DU Yushen, SUN Ren. Precision-designed vaccine[J]. Journal of Microbes and Infections, 2018, 13(5): 257-264.

3. Safety, tolerability, and immunogenicity of two Zika virus DNA vaccine candidates in healthy adults: randomised, open-label, phase 1 clinical trials.The Lancet.2018;391:552-562.