每逢佳節(jié)胖三斤，過年回家你胖了嗎？
超重/肥胖已經(jīng)成為嚴重影響人們身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會導致血脂異常、2型糖尿病、高血壓等一系列疾病，且是結腸癌、直腸癌、胰 腺癌、乳腺癌等腫瘤的影響因素之一。據(jù)悉，目前全球有將近20億的成年人，以及3.4億的5-19歲兒童青少年超重或肥胖，且這個數(shù)據(jù)還在增長。
目前，全球已批準多款減肥藥，如奧利司他、氯卡色林、芬 特 明、芬 特 明-托吡酯、安非他酮、利拉魯肽、司美格魯肽。其中奧利司他是一種可逆性胃和胰脂肪酶抑制劑，通過抑制腸道吸收脂肪，起到減肥效果。氯卡色林、芬 特 明、芬 特 明-托吡酯、安非他酮通過抑制食欲來發(fā)揮減肥作用。利拉魯肽和司美格魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1（ GLP-1）類似物，最初被批準用于控制2型糖尿病患者血糖，后被批準作為低熱量飲食和加強運動的輔助手段，用于肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一種體重相關合并癥的成人患者。然而，上述部分藥物或多或少存在安全性問題，或者減重效果并不顯著，肥胖患者在使用時一定要注意使用范圍及禁忌癥。例如，芬 特 明存在一定的潛在成癮性，長期高劑量使用可能會引起濫用以及增加患者心率與血壓的不良反應。
近年來，越來越多的企業(yè)開始研發(fā)新型減肥藥，這些在研藥物靶點愈發(fā)多樣，涉及胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、促胰島素多肽受體（GIPR）、人胰高血糖素受體 (GCGR)和成纖維細胞生長因子-21(FGF21)。值得一提的是，除了GLP-1R單靶點激動劑，目前在研減肥新藥還包括GIPR/GLP-1R、GCGR/GLP-1R和GLP-1R/FGF21雙靶點激動劑，以及GLP-1R/GIPR/GCGR和GLP-1R/GCGR/FGF21等三重激動劑。
與利拉魯肽和司美格魯肽不同，在研GLP-1R單靶點激動劑的開發(fā)更趨向于長效和口服制劑。我國藥企也積極布局GLP-1R激動劑領域，仁會生物貝那魯肽已遞交減重適應癥新藥申請，甘李藥業(yè)的GZR18、石藥集團的TG103、恒瑞醫(yī)藥的諾利糖肽等已進入2期臨床。此外，我國先為達生物、恒瑞醫(yī)藥、信立泰藥業(yè)還積極開發(fā)口服GLP-1R激動劑。
除了貪吃導致肥胖，還存在一些遺傳性肥胖。2020年12月，F(xiàn)D批準了一款遺傳學肥胖新藥，即Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree(Setmelanotide)。該藥是一款首 創(chuàng)、寡肽類黑皮質(zhì)素4（MC4）受體激動劑，旨在恢復由于MC4受體上游遺傳缺陷而引起的受損的MC4受體通路活性，重新建立罕見肥胖遺傳性疾病患者的能量消耗和食欲控制，減少饑餓感、降低體重。2020年12月，該藥被FDA批準用于因阿黑皮素原(POMC)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素1(PCSK1)或瘦素受體(LEPR)基因缺陷導致肥胖的成人和6歲以上兒童的慢性體重管理。
值得一提的是，MC4R是公認的治療肥胖的藥物靶點，但高選擇性和安全的MC4R激動劑的開發(fā)依然極具挑戰(zhàn)。過去的30年中，禮來的LY2112688、諾和諾德的MC4-NN-0453和阿斯利康的AZD2820等MC4R激動劑因在臨床試驗中藥效不佳或不良反應而停藥。
此外，越來越多潛肥胖藥物靶點被發(fā)現(xiàn)。例如，2021年1月，中科院生物物理研究所卜鵬程、閻錫蘊院士團隊在Advanced Science雜志上在線發(fā)表了題為 《CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure》的研究成果。該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)膜受體分子 CD146 在脂肪細胞分化、脂質(zhì)代謝及能量穩(wěn)態(tài)中的作用，并提出了抗 CD146 抗體 AA98 治療肥胖的靶向治療策略。
2021年2月，空軍軍醫(yī)大學（原第四軍醫(yī)大學）基礎醫(yī)學院邢金良、黃啟超團隊在Advanced Science雜志上在線發(fā)表了題目為“AKAP1 Deficiency Attenuates Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance by Promoting Fatty Acid Oxidation and Thermogenesisin Brown Adipocytes”的研究論文。研究首次報道敲除AKAP1可促進棕色脂肪細胞脂肪酸β氧化，增加BAT產(chǎn)熱，進而抵抗飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗。
2021年7月，再生元基因中心的一個研究小組在Science雜志上報道，他們發(fā)現(xiàn)了GPR75基因的突變可以防止肥胖。再生元藥物研發(fā)人員也正在利用公司的VelocImmune技術，從人源化小鼠中產(chǎn)生抗體，以尋找能夠模仿GPR75突變體保護特性的藥物。而且，2021年7月，再生元與阿斯利康達成合作，開發(fā)針對GPR75靶點小分子藥物，治療肥胖癥及相關共病。
2021年12月，暨南大學生物醫(yī)學轉化研究院尹芝南教授團隊在Nature雜志在線發(fā)表研究成果：首次發(fā)現(xiàn)白細胞介素（IL-27）可以直接靶向作用于脂肪細胞，并促進脂肪細胞產(chǎn)熱，通過燃燒脂質(zhì)，燃燒卡路里減肥。
2022年2月，香港浸會大學助理教授王凱亮 博士和香港浸會大學曾肇添中醫(yī)藥臨床研究講座教授卞兆祥教授團隊揭示了一種名為膜1型基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP）的蛋白水解酶調(diào)控大腦對脂肪飲食發(fā)出飽腹感信號的機制：MT1-MMP從大腦神經(jīng)元表面剪斷被稱為GFRAL的飽足激素GDF15受體，阻止GDF15與其結合，這反過來又使神經(jīng)元免受GDF15發(fā)出的抑制食欲的飽足信號影響。而且，為了探索MT1-MMP靶點治療肥胖癥的潛力，他們采取了基因和藥物干預來抑制體內(nèi)MT1-MMP的活性。結果發(fā)現(xiàn)：在飽腹感神經(jīng)元中靶向敲除MT1-MMP的轉基因小鼠模型對高脂肪飲食引起的肥胖癥有抵抗力。同樣，通過使用特異性中和抗體對MT1-MMP進行藥物干預，在各種肥胖小鼠模型（包括高脂飲食誘導的肥胖小鼠和自發(fā)性肥胖小鼠）中，包括食物攝入量、葡萄糖耐量和體重在內(nèi)的代謝參數(shù)均得到明顯改善。
總結
摩根士·丹利團隊認為肥胖是“新的高血壓”領域，有可能成為“下一個重磅炸 彈藥物類別”，預計2030年全球減肥藥物市場規(guī)模將達到540億美元。然而，國內(nèi)外已上市的減肥藥物并不多，該市場還存在巨大為滿足的需求。相信隨著肥胖癥治療藥物新靶點的不斷發(fā)現(xiàn)，未來勢必會有更多新型減肥藥涌入市場。
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