B7家族成員已成為免疫治療的熱門靶點(diǎn)，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成員之一，其也被稱作B7-H1或CD274。B7家族成員已被證明參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，廣泛表達(dá)于非淋巴組織。至今已發(fā)現(xiàn)10余種B7蛋白分子：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6和B7-H7。

       不同的B7分子在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生正負(fù)不同的共刺激信號(hào)。在這10余種B7蛋白分子中，除了B7-H1外，研究較多的還有B7-H3、B7-H4、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）等。其中由于B7-H3和B7-H4廣泛表達(dá)于多種類型腫瘤中，在調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用。因此，B7-H3和B7-H4已成為當(dāng)下具有吸引力的廣譜抗癌靶點(diǎn)。

       B7家族常見(jiàn)成員及其功能（來(lái)源：公開(kāi)資料）

       B7-H3作用機(jī)制

       B7-H3是B7家族重要的免疫檢查點(diǎn)分子，是一種I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短胞內(nèi)區(qū)組成，目前其配體尚不明確。B7-H3表達(dá)于不同類型的腫瘤細(xì)胞中，在腫瘤生長(zhǎng)和免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，B7-H3常常在肺癌、頭頸癌、食管癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等中過(guò)度表達(dá)，與腫瘤的疾病進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。

       目前，B7-H3確切的作用機(jī)制仍不清楚，研究者普遍認(rèn)為其參與了共刺激和共抑制途徑。早期研究認(rèn)為，B7-H3是共刺激受體，促進(jìn)CD4+和CD8+ T細(xì)胞的增殖，刺激干擾素γ（IFN-γ）的生成；近年來(lái)的研究則表明B7-H3為共抑制受體，主要通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用。因此，通過(guò)阻斷B7-H3與其配體的結(jié)合，或能提升腫瘤治療的療效。根據(jù)CPM新藥研發(fā)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，截至目前，尚無(wú)B7-H3靶向治療藥物獲批上市。與此同時(shí)，全球處于臨床前以及II期臨床研究階段的B7-H3靶向在研藥物數(shù)量近年呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。當(dāng)前針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)主要為B7-H3抑制劑，其中涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T等。

       單抗

       Y-mAbs Therapeutics研發(fā)的Omburtamab是一款進(jìn)展較快的B7-H3單抗，作為一種放 射 性核素碘131標(biāo)記的靶向B7-H3的單克隆抗體，Omburtamab靶向神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種實(shí)體腫瘤中表達(dá)B7-H3的細(xì)胞，并結(jié)合到B7-H3分子上的生物功能關(guān)鍵區(qū)域--FG環(huán)依賴型構(gòu)象。

       2020年12月，賽生藥業(yè)與Y-mAbs Therapeutics達(dá)成協(xié)議，獲得Omburtamab在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣）的獨(dú)家合作開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化權(quán)利。

       去年4月初，Y-mAbs Therapeutics向FDA遞交了Omburtamab用于治療兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生物制品上市申請(qǐng)（BLA）。但是該BLA遭到FDA拒絕，原因是尚未有足夠證據(jù)表明omburtamab能改善總體生存率。

       Enoblituzumab是一種研究性人源化Fc優(yōu)化抗B7-H3抗體，由MacroGenics公司研發(fā)，其具有抗體依賴性細(xì)胞毒 性（ADCC），并經(jīng)過(guò)改造減少了與抑制性受體FcγR的結(jié)合。在I期試驗(yàn)中，Enoblituzumab與帕博利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用對(duì)各種惡性實(shí)體瘤患者顯示了可接受的耐受性和有效性。根據(jù)2018年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，Enoblituzumab聯(lián)合 PD-1單抗治療頭頸部鱗癌患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到33.3%；對(duì)于PD-L1低表達(dá)（＜1%）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者ORR也達(dá)到 35.7%。

       2019年7月，天境生物與MacroGenics達(dá)成合作協(xié)議，天境擁有Enoblituzumab在大中華區(qū)的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       但在2022年7月，由于7例患者出現(xiàn)死亡，MacroGenics宣布終止II期臨床研究。關(guān)于B7-H3單抗的研發(fā)，還需要更深入的研究。

       雙抗

       Obrindatamab是一款人源化CD3 xB7-H3雙親和性蛋白，由MacroGenics公司開(kāi)發(fā)，已在B7-H3表達(dá)的晚期腫瘤中進(jìn)行了人體測(cè)試。但是由于其他原因，MacroGenics在2019年11月終止了臨床試驗(yàn)。

       ADC

       MGC018是MacroGenics研發(fā)的一款靶向B7-H3的ADC藥物。由抗B7-H3 人源化IgG1單克隆抗體與DNA烷化劑杜卡霉素（duocarmycin）通過(guò)蛋白酶可切割連接子偶聯(lián)而成，DAR為2.7。

       在2021年的ESMO年會(huì)上，MacroGenics公布了MGC018治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。該研究共納入86例患者，其中包括40例前列腺癌、21例NSCLC、16例三陰性乳腺癌（TNBC）和9例黑色素瘤患者。結(jié)果顯示，在32例可評(píng)估患者中，ORR為25%（8/32），其中包括4例前列腺癌患者和4例NSCLC患者。在安全性方面，常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件包括中性粒細(xì)胞減少以及血小板減少。

       試驗(yàn)結(jié)果表明，MGC018在前列腺癌和NSCLC中具有良好的治療前景，但安全性值得進(jìn)一步探索。

       BAT8009是百奧泰開(kāi)發(fā)的一款靶向B7-H3的ADC藥物，擬開(kāi)發(fā)用于實(shí)體瘤的治療。BAT8009由重組人源化抗B7-H3抗體與毒 性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過(guò)百奧泰自主研發(fā)的可剪切連接子連接而成。

       臨床前研究顯示，BAT8009具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有很強(qiáng)的細(xì)胞膜滲透能力，在ADC殺傷癌細(xì)胞后能釋放并殺死附近的癌細(xì)胞，產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)。另外BAT8009的穩(wěn)定性和安全性良好。目前BAT8009處于I期臨床研究。

       DS-7300由第一三共研發(fā)，是由抗B7-H3人源化IgG1單抗、可裂解的連接子、細(xì)胞毒 性藥物Dxd構(gòu)成的ADC藥物。在2021 ESMO年會(huì)上，DS-7300的首 個(gè)人體I/II期劑量遞增部分研究數(shù)據(jù)公布。結(jié)果顯示，在70例晚期實(shí)體瘤患者中，15例達(dá)到部分緩解（PR），32例達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），且安全性良好。目前正處于I/II期臨床研究中。

       ABBV-155由單克隆抗體、連接子、BCL-XL抑制劑偶聯(lián)而成，由艾伯維開(kāi)發(fā)。在2021ASCO年會(huì)上，ABBV-155的I期臨床結(jié)果公布，研究顯示：在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中未觀察到ABBV-155的劑量限制性毒 性，而且作為單藥治療或聯(lián)合紫杉醇治療均表現(xiàn)出耐受的安全性和抗腫瘤活性。目前正處于I期臨床試驗(yàn)。

       CAR-T

       TAA06是博生吉生物自主開(kāi)發(fā)的B7-H3 CAR-T細(xì)胞療法。其作用原理為通過(guò)識(shí)別膜B7-H3可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，小分子抑制劑可以通過(guò)結(jié)合B7-H3的IgV域FG環(huán)，阻斷B7-H3和受體結(jié)合，阻止腫瘤逃避免疫反應(yīng)。2022年3月18日，F(xiàn)DA宣布授予TAA06孤兒藥資格認(rèn)定，3月26日，F(xiàn)DA又宣布授予該療法罕見(jiàn)兒科疾病認(rèn)定，用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

       B7-H4作用機(jī)制

       B7-H4也是B7家族重要成員之一。它是一種I型跨膜蛋白，由一個(gè)信號(hào)肽區(qū)、一個(gè)胞外區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)區(qū)組成。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4能夠阻斷效應(yīng)T細(xì)胞的炎癥功能，減少IFNγ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制其增殖。另外，B7-H4還調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，抑制其分化為效應(yīng)T細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸。由于B7-H4 廣泛表達(dá)于多種腫瘤，因此成為抗癌藥研發(fā)的潛力靶標(biāo)之一。目前針對(duì)B7-H4的在研療法多為抗體和ADC藥物。

       B7-H4在研藥物（來(lái)源：公開(kāi)資料）

       在ADC藥物研發(fā)方面，AZD8205是首 個(gè)利用阿斯利康專有l(wèi)inker技術(shù)構(gòu)建的ADC藥物，由新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑AZD'0133和靶向B7-H4的抗體連接構(gòu)成。其主要作用機(jī)制是將AZD'0133在細(xì)胞內(nèi)遞送至表達(dá) B7-H4的陽(yáng)性細(xì)胞，進(jìn)而引起 DNA 損傷和細(xì)胞凋亡。

       在一項(xiàng)針對(duì)26例TNBC人源腫瘤組織來(lái)源移植模型（PDX）的研究中，單次給藥 3.5 mg/kg AZD8205 的總緩解率（腫瘤較基線消退≥30%）為69%，其中完全緩解率為36%。試驗(yàn)初步證實(shí)了AZD8205是B7-H4 陽(yáng)性實(shí)體瘤的一種潛力候選治療藥物。

       目前國(guó)內(nèi)只有一款針對(duì)B7-H4的ADC藥物進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)階段，即翰森制藥的 HS-20089，于2021 年11月啟動(dòng)了I期臨床。

       在雙抗研發(fā)方面，國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的是和鉑醫(yī)藥，其同時(shí)擁有CD3/B7-H4 雙抗藥物 HBM7004和4-1BB/B7-H4雙抗HBM7008。HBM7008由和鉑醫(yī)藥創(chuàng)新的免疫細(xì)胞銜接器HBICE平臺(tái)開(kāi)發(fā)，具有獨(dú)特的腫瘤表達(dá)特異性和免疫調(diào)控活性，有望在PD-L1陰性或?qū)D-1/PD-L1免疫治療藥物耐藥性的患者中，產(chǎn)生更好的療效；另外憑借新型生物學(xué)作用機(jī)制及雙抗設(shè)計(jì)，HBM7008還有望避免4-1BB可能引發(fā)的肝毒 性風(fēng)險(xiǎn)。目前正處于I期臨床開(kāi)發(fā)階段。

       B7-H3和B7-H4作為兩個(gè)B7家族重要成員，已受到越來(lái)越多藥企重視。B7-H4的熱度雖然不如B7-H3，但近年來(lái)也開(kāi)始有更多藥企布局。目前B7-H3及其受體的確切作用機(jī)制尚未明確，但研究已證實(shí)B7-H3在所有類型的癌癥中高度表達(dá)，但在正常組織中的分布有限，因此是一個(gè)有效的安全靶點(diǎn)。針對(duì)B7-H3和B7-H4靶點(diǎn)，單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種靶向免疫治療策略已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。未來(lái)隨著研究的深入，相信很快會(huì)有首 款藥物上市。

       參考來(lái)源：

       1. Kenneth Peuker et al. Microbiota-dependent activation of themyeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumorimmunity in colorectal cancer. Immunity. 2022.

       2. Eugene Shenderov et al. Targeting B7-H3 in prostate cancer: Phase 2 trial in localized prostate cancer using the anti-B7-H3 antibody enoblituzumab, with biomarker correlatives. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5015).

       3. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220526/content-1363423.html.

       4. Mersana Therapeutics announces FDA fast track designation granted to XMT-1660 for the treatment of triple-negative Breast Cancer.