分子膠降解劑是一類可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間發(fā)生相互作用，經(jīng)泛素化被蛋白酶體降解的小分子。與PROTACs一樣，由于分子膠減輕了對(duì)靶蛋白上的活性相關(guān)口袋的需求，因此，有潛力擴(kuò)展可成藥的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)庫(kù)。與PROTAC不同的是，分子膠對(duì)E3泛素連接酶和靶蛋白具有雙配體結(jié)構(gòu)特征，兼具同兩個(gè)蛋白結(jié)合的功能，通過(guò)促進(jìn)兩個(gè)蛋白發(fā)生泛素化，對(duì)那些不可成藥靶標(biāo)以及蛋白-蛋白相互作用也可降解。
由于分子膠的分子量更小，化學(xué)結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單，成藥性更好，因此，已成為藥企研發(fā)和資本青睞的對(duì)象。那么其研發(fā)進(jìn)展如何呢？我們從國(guó)內(nèi)外幾家領(lǐng)軍藥企中一探究竟。
Nurix Therapeutics
Nurix Therapeutics成立于2009年，專注于發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化調(diào)節(jié)細(xì)胞蛋白水平的小分子療法。Nurix利用自身在E3泛素連接酶方面的專業(yè)知識(shí)及其專有的DNA編碼庫(kù)（DEL），構(gòu)建了一個(gè)集成的發(fā)現(xiàn)平臺(tái)——DELigase，用于識(shí)別和推進(jìn)針對(duì)E3泛素連接酶的新型候選藥物?；贒ELigase平臺(tái)，Nurix研發(fā)了兩款BTK降解劑：NX-2127和NX-5948。
NX-2127是一款具有雙重活性的口服BTK降解劑，結(jié)合了靶向BTK降解劑的活性和免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物(IMiD)類的治療活性，用于治療各種B細(xì)胞惡性腫瘤。
在臨床Ia期劑量爬坡試驗(yàn)中，在所有劑量水平和惡性腫瘤患者中，均觀察到BTK降解。Nurix計(jì)劃在2022年中期啟動(dòng)其正在進(jìn)行的NX-2127 Ia/Ib期臨床試驗(yàn)的Ib期擴(kuò)展階段，該試驗(yàn)在成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤中進(jìn)行。
NX-5948是一款口服BTK降解劑，用于治療某些B細(xì)胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病。在動(dòng)物模型中，NX-5948被證明能夠穿過(guò)血腦屏障，并在自身免疫性疾病動(dòng)物模型中顯示出活性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，NX-5948能夠顯著降低大腦中的TMD8腫瘤細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的BTK蛋白水平。
Halda
Halda公司的H001是一種靶向AR的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）的小分子藥物，H001通過(guò)參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的蛋白（EP）與AR連接成一個(gè)穩(wěn)定的三元復(fù)合物，從而抑制EP的功能，導(dǎo)致AR陽(yáng)性細(xì)胞的選擇性死亡。在前列腺癌小鼠模型中，H001治療較標(biāo)準(zhǔn)療法恩雜魯胺顯示出優(yōu)效的抑制活性，以及廣泛活性，有望為耐藥性的患者帶來(lái)希望。
Salarius
Salarius是一家臨床階段的生物制藥公司，SP-3164是Salarius研發(fā)的新一代口服分子膠藥物，其通過(guò)誘導(dǎo)E3泛素連接酶和靶蛋白之間的相互作用，從而選擇性地導(dǎo)致靶蛋白降解。值得一提的是，SP-3164的有效成分avadomide是一種手性分子，其分子構(gòu)型與藥效相關(guān)。其中S-構(gòu)型具有更好的生物學(xué)活性，可以與E3泛素連接酶的底物識(shí)別亞單位cereblon結(jié)合，來(lái)促進(jìn)目標(biāo)蛋白與E3連接酶相互作用而發(fā)生降解。因此，研究人員通過(guò)氘代反應(yīng)來(lái)控制分子手性，獲得生物活性更佳的S-構(gòu)型avadomide分子，即SP-3164。
臨床前數(shù)據(jù)顯示：在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤模型中，SP-3164與批準(zhǔn)的抗CD20藥物利妥昔單抗表現(xiàn)出協(xié)同活性，導(dǎo)致50%的治療小鼠完全消除腫瘤。與對(duì)照組相比，單獨(dú)使用SP-3164能夠顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并在濾泡性淋巴瘤小鼠模型中優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案。Salarius已計(jì)劃向FDA提交研究性新藥申請(qǐng)，并于2023年開(kāi)始I期試驗(yàn)。
Monte Rosa
Monte Rosa是一家致力于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)一系列新型分子膠降解劑精密藥物的生物技術(shù)公司。公司開(kāi)發(fā)了一個(gè)專有的蛋白質(zhì)降解平臺(tái)QuEEN，能夠快速識(shí)別蛋白質(zhì)靶標(biāo)和分子膠降解劑，是分子膠降解劑研發(fā)的基石。
Monte Rosa研發(fā)的靶向GSPT1（一種翻譯終止因子，已被確定為腫瘤學(xué)的潛在靶標(biāo)）的分子膠降解劑（MGD）MRT-2359具有選擇性，并且耐受性良好，口服給藥后能誘導(dǎo)腫瘤消退。
諾誠(chéng)健華
基于公司獨(dú)有的分子膠平臺(tái)，諾誠(chéng)健華研發(fā)了ICP-490，其通過(guò)與 CRL4CRBN-E3泛素連接酶復(fù)合物的底物受體CRBN特異性結(jié)合，誘導(dǎo)淋巴轉(zhuǎn)錄因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮直接抗腫瘤作用。
與前幾代免疫調(diào)節(jié)劑相比，ICP-490活性顯著增強(qiáng)，可以克服前幾代免疫調(diào)節(jié)劑的耐藥性，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫增強(qiáng)多種單抗藥物療效，為臨床聯(lián)用提供了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)，擬開(kāi)發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤。
分子膠降解劑是一種誘導(dǎo)接近的小分子，可以對(duì)各種生物過(guò)程進(jìn)行精確的時(shí)間控制，例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)調(diào)節(jié)以及蛋白質(zhì)折疊、定位和降解。作為化學(xué)誘導(dǎo)劑，分子膠可以通過(guò)形成三元復(fù)合物促進(jìn)兩種蛋白質(zhì)的二聚化或共定位，從而產(chǎn)生多種生物學(xué)和藥理學(xué)功能。未來(lái)，隨著分子膠降解技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)出現(xiàn)更多高效、低毒的分子膠降解劑。
參考：
1.Clues to molecular glues. Current Research in Chemical Biology 2022, 2,100018. https://doi.org/10.1016/j.crchbi.2021.100018.
2.Salarius Pharmaceuticals Presents Favorable Preclinical Data on SP-3164 at the 5th Annual Targeted Protein Degradation Conference，Retrieved Oct 28th, 2022, from https://investors.salariuspharma.com/news-releases/news-release-details/salarius-pharmaceuticals-presents-favorable-preclinical-data-sp.
3.Proxygen Announces Collaboration and License Agreement with MSD for the Discovery and Development of Novel Molecular Glue Degraders. Retrieved April 5, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/04/05/2641521/0/en/Proxygen-Announces-Collaboration-and-License-Agreement-with-MSD-for-the-Discovery-and-Development-of-Novel-Molecular-Glue-Degraders.html.
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