5月13日，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)專家以8:6的投票結(jié)果，支持Sarepta Therapeutics和羅氏共同開發(fā)的基因療法SRP-9001通過加速批準(zhǔn)通道上市，治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。監(jiān)管決定日期是2023年5月29日。
DMD是一種發(fā)病率相對(duì)較高的單基因疾病，由X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白基因（Dystrophin）突變，導(dǎo)致無法產(chǎn)生足夠的抗肌萎縮蛋白引起，患者的肌肉組織逐漸被脂肪和纖維化組織取代，以進(jìn)行性、致死性為主要特點(diǎn)?；颊咭话阍?-5歲開始發(fā)病，且主要影響男性。世界上大約每3500名新生男嬰中就有1人患DMD。其主要表現(xiàn)為由四肢近端開始的兩側(cè)對(duì)稱進(jìn)行性肌無力，同時(shí)累及心肌和呼吸肌，一般在12歲左右喪失行走能力，20歲左右死于心力衰竭或呼吸功能不全。
DMD已獲批療法
Dystrophin基因有79個(gè)外顯子，由于基因很大，因此直接遞送全長Dystrophin基因進(jìn)行基因治療的方式行不通。目前主要有兩種基因治療策略：一種是對(duì)Dystrophin基因的DNA或mRNA進(jìn)行編輯，直接跳過有突變位點(diǎn)的外顯子，即所謂的"外顯子跳躍"；另一種是提取Dystrophin基因的一部分，創(chuàng)建一個(gè)迷你抗肌萎縮蛋白（Mini-Dystrophin），這樣在保證Dystrophin發(fā)揮作用的同時(shí)，基因還足夠小，因此可以使用AAV病毒進(jìn)行遞送。
FDA批準(zhǔn)了3款反義寡核苷酸藥物用于治療DMD患者，分別是Exondys 51（Eteplirsen）、Vyondys 53（Golodirsen）和Amondys 45（Casimersen），這三款藥物均為外顯子跳躍策略。其中Exondys 51于2016年獲FDA加速批準(zhǔn)，是首 款治療DMD的藥物，它通過結(jié)合未成熟mRNA并且掩蓋住51號(hào)外顯子，從而在翻譯成蛋白質(zhì)時(shí)跳過51號(hào)外顯子，產(chǎn)生的抗肌營養(yǎng)不良蛋白會(huì)缺少幾個(gè)氨基酸，但仍然具有功能。
以上三款藥物均在療效還未得到確切驗(yàn)證的情況下獲加速批準(zhǔn)上市，這也反映了對(duì)DMD新療法的迫切需求。如今，越來越多的生物技術(shù)公司正在轉(zhuǎn)向基因療法以求突破。
基因療法SRP-9001安全性遭質(zhì)疑
SRP-9001是一款A(yù)AV基因療法，旨在將一種編碼肌營養(yǎng)不良蛋白縮短的功能形式的基因傳遞給肌肉細(xì)胞。SRP-9001將MHCK7啟動(dòng)子與AAVrh74載體結(jié)合，特異性地向肌肉組織中遞送能夠編碼微營養(yǎng)不良蛋白的基因，從而產(chǎn)生微肌營養(yǎng)不良蛋白以治療DMD。
此前，Sarepta提交的加速批準(zhǔn)BLA是基于一種生物標(biāo)志物--微肌營養(yǎng)不良蛋白在治療12周后的表達(dá)，作為一個(gè)替代終點(diǎn)以合理地預(yù)測(cè)臨床療效。但FDA似乎并不信服，其在近日發(fā)布的簡(jiǎn)報(bào)中指出"微肌營養(yǎng)不良蛋白水平的測(cè)量僅提供了由SRP-9001轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞中的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物表達(dá)的信息，而不是對(duì)疾病途徑中生物標(biāo)志物的藥理學(xué)影響的洞察。"
此外，F(xiàn)DA的簡(jiǎn)報(bào)還質(zhì)疑了SRP-9001的安全性，包括：AAV產(chǎn)品本身的安全性，SRP-9001發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，與其他AAV載體之間的交叉反應(yīng)性。事實(shí)上，以AAV病毒為載體的基因療法一直繞不開安全問題。Nature Biotechnology曾發(fā)表論文，對(duì)患有A型血友病的狗進(jìn)行的AAV病毒基因治療試驗(yàn)，效果明顯，但在治療后長達(dá)十年的觀測(cè)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長的基因附近，有誘發(fā)癌癥的可能性。這一發(fā)現(xiàn)提示了需要對(duì)AAV基因治療的潛在遺傳毒 性進(jìn)行長期監(jiān)測(cè)。
另外在2021年，一名接受SRP-9001治療的兒童曾出現(xiàn)肌無力而需住院治療，因此Sarepta的IND申請(qǐng)一度被擱置。目前來看，SRP-9001能否最終獲批上市，還要等待FDA的最終裁決。
其他DMD基因療法
在DMD基因療法研究中，有3家公司進(jìn)展較快，除了Sarepta Therapeutics，其他兩家為Solid Biosciences和輝瑞。
Solid Biosciences的SGT-001是一種微型抗肌萎縮蛋白基因療法，使用AAV9載體進(jìn)行遞送，可將編碼微營養(yǎng)不良蛋白的基因拷貝遞送到肌肉細(xì)胞，達(dá)到替換缺陷抗肌萎縮蛋白基因效果，從而產(chǎn)生相關(guān)蛋白。目前，SGT-001正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)，主要療效終點(diǎn)是肌肉活檢中微量肌營養(yǎng)不良蛋白與基線的變化，時(shí)間范圍為12個(gè)月。
輝瑞的PF-06939926由人肌肉特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)，利用AAV9作為載體遞送縮短的肌營養(yǎng)不良蛋白基因，以達(dá)到治療目的，此前曾獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。該療法現(xiàn)階段正在III期臨床推進(jìn)中。
另外Cure Rare Disease公司還在致力于開發(fā)DMD的CRISPR療法。其研發(fā)的CRD-TMH-001旨在通過大量病毒將CRISPR基因編輯系統(tǒng)直接送入體內(nèi)，以重啟患者體內(nèi)備份的抗肌萎縮蛋白基因。去年8月，CRD-TMH-001的IND申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn)，同時(shí)該療法也是首 款獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段治療DMD的CRISPR基因編輯療法。
DMD的編碼基因是目前已知人類最大的基因組，突變類型復(fù)雜多樣，包含外顯子（大片段）缺失/重復(fù)、單堿基點(diǎn)突變、微小缺失/插入、少量復(fù)雜突變和內(nèi)含子突變等。DMD治療存在巨大的未滿足臨床需求。如今，針對(duì)DMD的療法，除了傳統(tǒng)的外顯子跳躍治療、基因替代療法外，還有基因編輯療法、細(xì)胞治療等，盡管挫折重重，但相信未來終會(huì)攻克DMD。
另外，SRP-9001最終能否成功獲批上市也是業(yè)內(nèi)外關(guān)心的話題，F(xiàn)DA在審批基因療法這一創(chuàng)新藥的過程中所提出的問題也是各個(gè)在研企業(yè)值得參考和借鑒的。
參考來源：
1.https://www.fda.gov/media/168021/download
Cure Rare Disease Receives FDA Approval to Administer First-in-Human CRISPR Therapeutic, Retrieved Aug 11th, 2022, from https://www.cureraredisease.org/fda-approval.
2.https://www.biospace.com/article/fda-briefing-documents-question-safety-efficacy-of-sarepta-s-dmd-gene-therapy/.
3.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo1815.
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