近日，齊魯制藥1類創(chuàng)新藥伊魯阿克獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于既往接受過克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿拈g變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
伊魯阿克是齊魯制藥研發(fā)的一款新型ALK/ROS1抑制劑，可抑制不同融合類型的野生型及ALK抑制劑耐藥突變的ALK激酶活性；還能有效抑制不同融合類型ROS1激酶活性。
伊魯阿克本次獲批基于一項(xiàng)單臂II期臨床研究。試驗(yàn)共入組146例ALK+ NSCLC患者，中位隨訪時(shí)間18.2個(gè)月，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為69.9%，疾病控制率（DCR）為96.6%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為19.8個(gè)月，緩解持續(xù)時(shí)間為14.4個(gè)月，總體生存期（OS）尚未成熟；在基線有腦轉(zhuǎn)移的90例患者中，IRC評(píng)估的ORR為63%。
基于臨床研究展現(xiàn)的突出療效，目前伊魯阿克已進(jìn)入《2023年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》。隨著研究數(shù)據(jù)的不斷充實(shí)，伊魯阿克在ALK+ NSCLC領(lǐng)域的治療地位逐步得到鞏固。??
“鉆石突變”——ALK融合
ALK，即間變性淋巴瘤激酶，屬于胰島素受體（IR）蛋白-酪氨酸激酶超家族的成員。成熟的ALK蛋白包含胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，在配體誘導(dǎo)作用下形成同源二聚體被激活，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化并抑制凋亡等作用。
ALK基因在包括NSCLC、間變大細(xì)胞淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，存在重排、點(diǎn)突變或擴(kuò)增等形式。其中ALK融合基因突變是最常見的形式，由于使用相應(yīng)的靶向藥物可以獲得較長的生存期，因此ALK融合突變有“鉆石突變”之稱。
ALK抑制劑百花齊放
靶向ALK基因突變的藥物至今已經(jīng)發(fā)展到第三代，每一個(gè)藥物的治療推薦也是一步步走向了一線，這些藥物的上市已為疾病治療和預(yù)后帶來了巨大的改善。目前，在我國上市的ALK抑制劑，除了伊魯阿克外，還有6款。
我國已獲批上市的ALK抑制劑（來源：公司公開資料整理）
克唑替尼作為首 個(gè)ALK抑制劑，可對(duì)ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白產(chǎn)生抑制作用，目前已在美國、中國、日本、歐洲等多個(gè)國家和地區(qū)獲批用于ALK+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。
克唑替尼在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的效果，約60%的患者可以得到緩解，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為8~10個(gè)月。不過，約30%的ALK+ NSCLC患者對(duì)克唑替尼先天耐藥，剩下70%的患者在治療約1年后，表現(xiàn)出對(duì)克唑替尼不同程度的耐藥。
為了克服 克唑替尼耐藥難題，研究者們開發(fā)了第二代藥物。其中由諾華開發(fā)的色瑞替尼效價(jià)是克唑替尼的20倍，臨床用于經(jīng)克唑替尼治療后進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿腁LK+ NSCLC患者的治療。在ASCEND-8研究中，色瑞替尼的ORR為75%以上。色瑞替尼能夠有效抑制L1196M、G1269A、I1171T、S1206Y等克唑替尼獲得性耐藥相關(guān)的ALK突變，但對(duì)G1202R和F1174C突變無效。
阿來替尼由羅氏研發(fā)，可抑制G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等克唑替尼獲得性耐藥突變。在III期ALEX研究中，阿來替尼組的mPFS為34.8個(gè)月，顯著優(yōu)于克唑替尼組的10.9個(gè)月；阿來替尼組5年OS率突破62.5%。此外，阿來替尼對(duì)預(yù)防患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和延緩已經(jīng)有腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展更有優(yōu)勢(shì)。
布格替尼由武田研發(fā)，是一款A(yù)LK/EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等有效。在III期ALTA-1L研究中，布格替尼對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為78%，對(duì)照組為26%。
不過二代ALK抑制劑依然逃脫不掉耐藥的命運(yùn)，三代藥物應(yīng)運(yùn)而生。勞拉替尼由輝瑞研發(fā)，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，且入腦效果強(qiáng)。在III期CROWN研究中，與克唑替尼相比，勞拉替尼使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。勞拉替尼 vs 克唑替尼的ORR為76% vs 58%。
自FDA批準(zhǔn)一代ALK-TKI克唑替尼以來，二代以及三代ALK-TKI陸續(xù)豐富序貫用藥格局，ALK融合陽性的患者OS大大延長，逐步邁入“慢病化”管理時(shí)代。在肺癌領(lǐng)域，ALK融合是僅次于EGFR突變的第二大通路，2020年，中國的ALK抑制劑的市場規(guī)模達(dá)到30億元，2016年至2020年間的復(fù)合年增長率為67.2%；預(yù)計(jì)到2025年市場規(guī)模將達(dá)到85億元，2030達(dá)到139億元。目前，國內(nèi)市場中進(jìn)口ALK抑制劑仍占主導(dǎo)地位，隨著恩沙替尼、伊魯阿克等更多ALK抑制劑的上市，國產(chǎn)替代勢(shì)在必行。
參考來源：
1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230628200648143.html.
2.Perez CA, et al. Overcomingthe resistance to crizotinib in patients with non-small cell lung cancerharboring EML4/ALK translocation. Lung Cancer. 2014 May;84(2):110-5.
3.醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道《ALK之路 | 競爭激烈的ALK抑制劑，二線治療誰將殺出重圍？》.
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