今天，筆者撰寫的這篇文章是一篇名不副實(shí)的文章；因?yàn)轭}目提到上海藥品變更管理，但是內(nèi)容卻討論了全國各省局關(guān)于變更管理文件的優(yōu)劣和對比情況。

       變更，作為藥品生命周期管理中的一個重要話題，一直是各國藥政法規(guī)關(guān)注的熱點(diǎn)話題。自2021年國家局藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以來，各省局都根據(jù)國家局要求，并結(jié)合本省情況，發(fā)布了本省的藥品變更溝通交流文件和變更備案管理文件。

       第一部分：過去2年各省文件質(zhì)量盤點(diǎn)

       山西省局文件

       著名作家余秋雨寫過一篇文章，題目叫《抱愧山西》；意思就是說，過去余秋雨誤解了山西，以為山西很落后，很貧困；其實(shí)山西經(jīng)濟(jì)有實(shí)力，例如近代的晉商就遠(yuǎn)近聞名。今天筆者文章不討論山西晉商，要討論山西省局關(guān)于藥品變更的文件：

       ---優(yōu)點(diǎn)是關(guān)于標(biāo)簽變更的規(guī)定最細(xì)致，例如山西省局2021年12月15日發(fā)布《山西省藥品監(jiān)督管理局?關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實(shí)施細(xì)則（試行）》的公告》（〔2021〕4號）提到：

       第六章 藥品說明書和標(biāo)簽非核準(zhǔn)事項(xiàng)變更管理

       第二十九條 持有人藥品說明書和包裝標(biāo)簽變更，對藥品產(chǎn)生影響風(fēng)險程度較低且屬于非核準(zhǔn)事項(xiàng)變更的，按照變更管理類別的報(bào)告類事項(xiàng)管理。

       第三十條 已完成藥品說明書和標(biāo)簽備案，屬于以下變更情形的，由持有人按要求自行修改藥品說明書和標(biāo)簽，修訂日期應(yīng)為規(guī)范文件的執(zhí)行日期，并在年度報(bào)告中予以報(bào)告★。

       （一）按照國家局規(guī)范文件變更或修訂說明書和標(biāo)簽內(nèi)容的（如按國家局文件修訂不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng),增加警示語,國家局最新公布范本）；

       （二）根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件及其修訂批件等修改藥品說明書和標(biāo)簽內(nèi)容的；

       （三）根據(jù)藥品說明書內(nèi)容修訂標(biāo)簽的。

       第三十一條 根據(jù)國家局2019年第103號公告規(guī)定，更新說明書和標(biāo)簽中上市許可持有人的相關(guān)信息，新增“上市許可持有人”項(xiàng)相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)注明上市許可持有人的名稱、注冊地址及其他相關(guān)內(nèi)容。

       如持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)為同一主體的，由持有人自行修訂藥品說明書和標(biāo)簽的上述內(nèi)容，并在年度報(bào)告中予以報(bào)告。

       第三十二條 已完成藥品說明書和標(biāo)簽備案，對藥品說明書和包裝標(biāo)簽中的電話號碼、傳真號碼、企業(yè)網(wǎng)址、電子監(jiān)管碼、條形碼、二維碼、注冊商標(biāo)、專利號，以及說明書和包裝標(biāo)簽的顏色、圖案、尺寸等非藥品批準(zhǔn)證明性文件核準(zhǔn)內(nèi)容的修改，由持有人自行修改藥品說明書和標(biāo)簽，并在年度報(bào)告中予以報(bào)告。藥品上市許可持有人需確保相關(guān)項(xiàng)目符合法律法規(guī)要求。

       第三十三條 新版《中國藥典》或新修訂標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施過程中，如涉及處方、工藝和原輔料來源等變更的，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，按相應(yīng)變更類別批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

       對于僅涉及藥品說明書和標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項(xiàng)下內(nèi)容修訂的以下兩種情形，持有人按國家局關(guān)于藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的相關(guān)要求自行調(diào)整說明書、標(biāo)簽中【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】項(xiàng)內(nèi)容，企業(yè)執(zhí)行日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準(zhǔn)，并在年度報(bào)告中予以報(bào)告。

       (一)僅執(zhí)行《中國藥典》的品種，且修訂后僅執(zhí)行新版《中國藥典》；

       (二)同時執(zhí)行《中國藥典》和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的品種，且修訂后同時執(zhí)行新版《中國藥典》和新修訂藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。

       第三十四條 持有人對藥品說明書和標(biāo)簽內(nèi)容的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性和合法性負(fù)責(zé)。藥品說明書和標(biāo)簽的修改、變更、備案等應(yīng)以藥品批準(zhǔn)證明文件為依據(jù)，并符合現(xiàn)行法律法規(guī)及國家局相關(guān)規(guī)定要求。如不符合規(guī)定的，由持有人自行承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任。

       ---缺點(diǎn)是關(guān)于變更溝通交流文件要求太高：山西省局在2021年12月15日發(fā)布《山西省藥品監(jiān)督管理局 關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實(shí)施細(xì)則（試行）》的公告》（〔2021〕4號）提到：變更備案及溝通交流藥學(xué)研究資料要求：不同變更事項(xiàng)按照已上市中藥、化學(xué)藥品、生物制品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則提供有關(guān)藥學(xué)研究資料。針對中藥、化學(xué)藥品、生物制品的藥品分類，應(yīng)當(dāng)參照國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號通告）、《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第44號通告）、《生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求》（2020年第43號通告）的一般原則。

       估計(jì)山西企業(yè)看了這段內(nèi)容就糊涂了，一個關(guān)于變更溝通的內(nèi)容，要像新藥申報(bào)一樣來提交資料，這是想溝通？還是不想溝通？

       浙江藥品變更文件分析

       首先看浙江省局文件：在2021年1月18日，浙江省局一馬當(dāng)先，在全國首先發(fā)布了全國 第一份關(guān)于變更溝通交流的文件-《浙江關(guān)于藥品上市后變更管理類別溝通交流有關(guān)事項(xiàng)》。但是這份文件關(guān)于溝通交流信息提交要求很高，不利于技術(shù)交流：溝通交流資料可以參考附件4的模板，但是仔細(xì)一看模板，發(fā)現(xiàn)就是一份CTD文件的藥學(xué)部分。這要求太高了。

       另外，浙江省局關(guān)于制藥企業(yè)場地變更管理的要求也不合理，因?yàn)閷?shí)在復(fù)雜，這里不展開介紹。

       對于同一品種具有不同工藝問題，廣東省局態(tài)度最明確

       在2023年5月，廣東省局終于在千呼萬喚之后，發(fā)布了《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則》。其中，對于同一品種具有不同工藝問題，廣東省局明確規(guī)定：第二十二條 持有人應(yīng)按《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項(xiàng)變更涉及藥品開展研究、評估和必要的驗(yàn)證，同一藥品在不同生產(chǎn)場地生產(chǎn)的處方、工藝應(yīng)保持一致并執(zhí)行同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

       據(jù)筆者私下了解，華東靠海某省，允許MAH持有的一個品種，如果在不同生產(chǎn)地址生產(chǎn)時，這個品種可以保持多種生產(chǎn)工藝，但是產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要相同，要具有可比性。

       破舊立新方面，吉林省局態(tài)度最徹底

       在明白自己錯誤之后，立即徹底改正錯誤的是吉林省藥監(jiān)局。在2023年4月10日，吉林省局發(fā)布《吉林省藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更管理辦法》，對于過去因?yàn)殄e誤理解所頒發(fā)的文件徹底作廢：

       第二十八條 本辦法自發(fā)布之日起施行。2021年4月22日公布的《吉林省藥品監(jiān)督管理局場地變更管理辦法》（〔2021〕86號）同時廢止。

       分析：很多人不明白吉林省局這樣做的原因，那是因?yàn)楹芏嗳诉€沒有讀懂2021年國家局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》；還有很多省局癡迷于發(fā)布關(guān)于場地變更的文件，或者繼續(xù)保持類似文件，都是沒有讀懂國家局文件的原因。

       江西省局文件有退步之嫌

       2023年7月7日，江西省局發(fā)布《江西省藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)許可關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變化管理暫行規(guī)定》中提到：

       第三條 本規(guī)定中的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施等條件是指已核準(zhǔn)生產(chǎn)場地的生產(chǎn)設(shè)備、滅菌設(shè)備、生產(chǎn)車間工藝布局、藥品倉庫、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、質(zhì)量檢驗(yàn)儀器、設(shè)施等。

       第四條 藥品生產(chǎn)許可關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變化實(shí)施登記管理制度。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變化涉及注冊管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的，登記前應(yīng)先按照法律法規(guī)和規(guī)章等規(guī)定辦理。

       分析：根據(jù)上面條款，江西企業(yè)如果要變更上述硬件設(shè)施，必須進(jìn)行登記類變更。這個要求，顯然和2021年發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》的原則相悖的。

       這份文件更搞笑的是，最后一句：國家藥監(jiān)局如有新規(guī)定，從其規(guī)定。根據(jù)立法精神和2021年國家局發(fā)布的文件要求，這些變更要基于對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性來評估管理，而不是一刀切；現(xiàn)在江西省局不分青紅皂白一律要求按照登記類變更來管理，還說要從其規(guī)定，怎么從其規(guī)定？這明顯違反國務(wù)院要求的放管服精神。

       第二部分：文件題目體現(xiàn)省市局工作視野

       在2023年7月11日，在上海醫(yī)藥行業(yè)千呼萬喚之后，上海藥監(jiān)局發(fā)布《上海市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公開征求《上海市藥品上市后變更備案管理實(shí)施細(xì)則》（征求意見稿）意見的通知》。

       從這份草案文件的題目，就可以看出上海藥監(jiān)局對于2021年國家局發(fā)布的變更文件沒有理解透徹。

       如果一份文件名稱叫變更管理，就可以涵蓋許可類變更、登記類變更、備案類變更和年報(bào)類變更。

       而2023年7月上海局這份文件還叫變更備案，說明思想還是局限的，對于整體變更管理認(rèn)識是不到位的。

       果然上海局正文也出現(xiàn)了不合適地方。例如文件第三章藥品生產(chǎn)場地變更開始對藥品生產(chǎn)場地變更進(jìn)行描述。顯然，根據(jù)目前國家局法規(guī)，這些變更不是備案類，而是許可類變更。這就違反了一個原則：文件題目和內(nèi)容不一致。

       第三部分：上海變更備案文件的進(jìn)步之處

       那么上海局這份文件有什么進(jìn)步之處呢？實(shí)打?qū)嵉闹v，有如下2處：

       1-備案資料說明了要求，而且符合最新情況。

       第六條 備案申報(bào)資料應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》、《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》、《已上市生物制品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求進(jìn)行整理。

       分析：即使上面這一條，筆者認(rèn)為也不完 美。因?yàn)檫@些申報(bào)資料要求是國家局CDE發(fā)布的用于重大變更申報(bào)的；省局要采用，需要告知MAH做部分調(diào)整。目前不調(diào)整文件規(guī)定，直接照搬，企業(yè)會有困惑。

       2-關(guān)于場地變更，上海局沒有采用浙江和江蘇思路

       凡是認(rèn)真閱讀過長三角四省市變更文件的制藥同仁，都應(yīng)該認(rèn)識到：就場地變更而言，江蘇和浙江規(guī)定太不合理。因此2023年上海局文件中場地變更參考其他省局更合理規(guī)定，是一個進(jìn)步。

       3-對于生物制品企業(yè)場地變更，單獨(dú)規(guī)定

       第十四條 生物制品原液和制劑生產(chǎn)場地變更，持有人結(jié)合《辦法》及《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，嚴(yán)格按照要求評判變更等級并進(jìn)行研究驗(yàn)證工作，屬于重大變更的，報(bào)藥審中心批準(zhǔn)實(shí)施；屬于中等變更的，按照本細(xì)則實(shí)施。

       分析：估計(jì)很多同仁對于上海局單獨(dú)規(guī)定生物制品場地變更，為啥要算優(yōu)點(diǎn)不理解。如果反復(fù)閱讀2021年國家局文件和《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，就會明白，生物制品場地變更和中藥、化藥場地變更具有本質(zhì)不同。

       第四部分：上海變更備案文件的不足之處

       上海作為全國藥品研發(fā)高地，在經(jīng)歷2年多時間，才出臺變更文件，還是有一些不足之處的：

       1-對于飲片類企業(yè)的變更管理，無具體規(guī)定。當(dāng)然了，這是全國省局通病，都忘記了自己的這部分責(zé)任。

       2-沒有名詞解釋。這也是中國藥政文件的通病。我相信，只要編寫了術(shù)語這部分內(nèi)容，很多省局會立即意識到自己文件的錯誤。

       3-對于藥品注冊類變更、藥品生產(chǎn)監(jiān)管類變更沒有搞清楚，攪在一起。吉林省局目前是搞得最清楚的。

       4-對于醫(yī)學(xué)變更規(guī)定，都忘記了。如果某個上海企業(yè)需要就醫(yī)學(xué)變更到上海局備案，估計(jì)在這個文件上找不到合適的對應(yīng)內(nèi)容。

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       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。