近日，易慕峰宣布FDA授予其EpCAM靶向自體CAR-T細胞注射液IMC001治療胃癌的孤兒藥資格認(rèn)定。
IMC001是一款靶向EpCAM的CAR-T產(chǎn)品，在臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤活性。2023年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上公布的IMC001治療晚期消化系統(tǒng)腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)顯示：在中低劑量水平下，IMC001在晚期EpCAM+消化系統(tǒng)腫瘤，尤其是胃癌患者中顯示出良好的安全性和有效性。
關(guān)于EpCAM
EpCAM，即上皮細胞粘附分子，也稱CD326，是一種I型跨膜糖蛋白和同型Ca2+非依賴性細胞粘附分子，其參與腫瘤干細胞、細胞增殖、代謝、血管生成、上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、轉(zhuǎn)移、化療/放射抵抗和免疫調(diào)節(jié)等過程。
而且，EpCAM與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，EpCAM通過參與β-連環(huán)蛋白依賴的Wnt級聯(lián)反應(yīng)激活c-myc基因、cyclin A/E等原癌基因的表達，具有致瘤作用。
此外，EpCAM在腫瘤侵襲和擴散中也發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，EpCAM可通過破壞α-catenin和F-actin之間的聯(lián)系來調(diào)節(jié)E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細胞粘附強度，從而促進細胞遷移。
EpCAM最早于1979年在結(jié)腸癌中被Herlyn等人發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是人類結(jié)腸癌組織的主要腫瘤相關(guān)抗原。免疫組化染色證明，正常情況下，人胚胎時期，除胸腺外，幾乎所有組織均表達EpCAM。出生后，除鱗狀上皮和肝細胞外，其他上皮仍維持EpCAM表達。
病理情況下，EpCAM在大多數(shù)腫瘤，尤其是腺癌中表達，如結(jié)直腸腺癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胰 腺癌以及肝細胞癌和視網(wǎng)膜母細胞瘤。而且，EpCAM在上皮組織腫瘤多呈現(xiàn)高表達，非上皮組織腫瘤弱表達或不表達。
EpCAM靶向藥進展
鑒于EpCAM的表達特點，以及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用，EpCAM被認(rèn)為是一個腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點。
2009年EMA批準(zhǔn)全球首 個EpCAM靶向藥，即Removab（Catumaxomab）。該藥是一款CD3和EpCAM靶向雙特異性抗體，被批準(zhǔn)用于治療EpCAM陽性腫瘤引起的惡性腹水。但由于市場表現(xiàn)欠佳，Removab于2014年停止于市場銷售，2017年宣布退市。
此外，目前全球還有多款在研EpCAM靶向藥，詳見下表。在研EpCAM靶向藥藥物類型多樣，涉及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙抗、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法。
研發(fā)進度上，Oportuzumab monatox進展較快。該藥是Sesen Bio開發(fā)的一款EpCAM靶向ADC，由靶向EpCAM的重組融合蛋白oportuzumab與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成。2020年7月，齊魯制藥與Sesen Bio達成授權(quán)協(xié)議，獲得Oportuzumab monatox在中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。
2021年2月，F(xiàn)DA受理了Oportuzumab monatox用于治療對卡介苗（BCG）無應(yīng)答的高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的BLA。遺憾的是，2021年8月，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)該藥。
A-337是重組抗EpCAM/CD3的雙特異性抗體。臨床前研究顯示，A-337具有高效的抗腫瘤活性和良好的藥代動力學(xué)特性。而且，與競爭對手的產(chǎn)品（EpCAM/CD3靶向雙特異性抗體）相比，A-337安全窗口顯著改善。今年6月，A-337在國內(nèi)獲批臨床，治療晚期實體瘤。
除了被開發(fā)作為腫瘤藥物研發(fā)靶點，EpCAM在腫瘤的診斷和預(yù)后方面也有很大的潛在價值，其中浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院陶志華教授團隊構(gòu)建了一種基于尿液EpCAM-CD9陽性細胞外囊泡的多因素診斷模型用于前列腺癌診斷。
總結(jié)
作為腫瘤藥研發(fā)靶點，EpCAM靶點進展較慢，首 款上市藥物Removab由于市場表現(xiàn)不佳已經(jīng)退市，且進展較快的EpCAM靶向ADC--Oportuzumab monatox慘遭FDA拒批。不過，藥企對EpCAM靶向藥的研究從未止步。此次易慕峰EpCAM靶向CAR-T療法IMC001被FDA授予孤兒藥資格，將給EpCAM靶點布局企業(yè)繼續(xù)走下去的信心。
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