過去的一年，據(jù)NMPA官網(wǎng)批件信息統(tǒng)計(jì)，共有80余款新藥在國(guó)內(nèi)首次獲批。從獲批藥物的分子類型來看，小分子藥物占主流，高達(dá)75%。其中重磅藥物有哪些？他們的獲批帶來了什么影響？
?莫博賽替尼（商品名：安衛(wèi)力）
獲批時(shí)間：2023年1月13日
藥企：武田
適應(yīng)癥：治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變（EGFR ex20ins）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者
在國(guó)內(nèi)，EGFR ex20ins發(fā)生率約占中國(guó)所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突變。與常見EGFR突變相比，EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的生存預(yù)后更差，5年生存率僅為8%。目前臨床上針對(duì)這一突變?nèi)狈τ行О邢蛑委煼桨浮?/p>
莫博賽替尼的上市，為國(guó)內(nèi)EGFR ex20ins晚期NSCLC患者提供了一種新的治療選擇。莫博賽替尼專門針對(duì)EGFR ex20ins設(shè)計(jì)，其創(chuàng)新的異丙酯結(jié)構(gòu)形成柔性單環(huán)核心，可以更有效地與EGFR ex20ins有效結(jié)合，具有精準(zhǔn)選擇和高度親和的優(yōu)勢(shì)。
莫博賽替尼獲得FDA加速批準(zhǔn)上市（2021年9月15日）、獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市基于的都是EXKIVITY I/II期單臂試驗(yàn)。
該試驗(yàn)共納入114例既往接受鉑類治療的 EGFR ex20ins突變NSCLC患者。數(shù)據(jù)顯示，鉑基化療組（PPP）中位OS達(dá)到驚人的24個(gè)月。盡管療效驚艷，但由于是單臂試驗(yàn)，因此還需要III期確證性試驗(yàn)驗(yàn)證。
然而在III 期確證性試驗(yàn)Exclaim-2中，因莫博賽替尼缺乏療效，試驗(yàn)終止。因此，今年10月2日，武田宣布，將與FDA合作，主動(dòng)在美國(guó)撤回莫博賽替尼，是否會(huì)在中國(guó)區(qū)撤市目前仍是未知數(shù)。
??鹽酸凱普拉生（商品名：倍穩(wěn)）
獲批時(shí)間：2023年02月15日
藥企：江蘇柯菲平醫(yī)藥/復(fù)星醫(yī)藥
適應(yīng)癥：用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎的治療
酸相關(guān)疾?。ˋRDs）是指胃酸分泌過多或?qū)ξ杆岙惓Ｃ舾卸a(chǎn)生的消化道疾病，包括胃食管反流?。℅RED）和消化性潰瘍（PUD）等。抑制胃酸分泌是當(dāng)前治療ARDs的主要措施。
自從1988年首 款質(zhì)子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑上市后，反流性食管炎等ARDs的治療迎來了里程碑式的突破。但是PPI存在起效慢、夜間酸突破發(fā)生率較高、對(duì)制劑工藝要求較高等缺點(diǎn)，因此亟需新一代抑酸藥上市。
鹽酸凱普拉生是一種新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），通過與H+-K+-ATP酶上的K+結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制胃酸分泌。因P-CAB可與活性質(zhì)子泵和靜止質(zhì)子泵結(jié)合，故起效迅速，抑酸作用更強(qiáng)大，同時(shí)在胃壁細(xì)胞中高濃度聚集且解離緩慢，故有持久強(qiáng)效的抗泌酸作用，而且不受進(jìn)餐影響。
目前國(guó)內(nèi)共獲批上市了三款P-CAB藥物，除了鹽酸凱普拉生外，還有武田的伏諾拉生以及羅欣藥業(yè)的替戈拉生。在P-CAB新藥開發(fā)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)布局的還有揚(yáng)子江藥業(yè)、上海醫(yī)藥。
??司美替尼（商品名：科賽優(yōu)）
獲批時(shí)間：2023年05月08日
藥企：阿斯利康/默沙東
適應(yīng)癥：用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的I型神經(jīng)纖維瘤病兒童患者
I型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是一種由nf1基因突變引起并累及多系統(tǒng)的遺傳性疾病，新生兒發(fā)病率約1/3000。約30%~50%的NF1患者會(huì)伴發(fā)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），PN沿神經(jīng)長(zhǎng)軸呈彌漫性生長(zhǎng)，可累及多條神經(jīng)干、分支及神經(jīng)叢，可侵及周圍組織，引起疼痛、神經(jīng)功能障礙、骨骼畸形、毀容、視力受損以及膀胱或腸道功能障礙等。且PN可轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘腫瘤（MPNST），惡變后對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)很差，致死率高。
長(zhǎng)久以來，神經(jīng)纖維瘤的主要治療方式為手術(shù)，但手術(shù)治療效果有限，常常難以完全切除，且復(fù)發(fā)率高。
司美替尼是一種絲裂酶原激活蛋白激酶（MEK）抑制劑。MEK是細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)因子，抑制MEK的活性能夠通過抑制RAS調(diào)節(jié)RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路活性，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。
在SPRINT臨床研究中，經(jīng)每日兩次口服司美替尼治療后，NF1兒童患者的ORR達(dá)到68%。經(jīng)司美替尼治療的患者3年無疾病進(jìn)展率高達(dá)84%，而自然史患者3年僅有15%的無疾病進(jìn)展率。
司美替尼是中國(guó)首 個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的I型神經(jīng)纖維瘤病兒童患者的藥物療法，打破了這類患者無藥可用的困境。
??利特昔替尼（商品名：樂復(fù)諾）
獲批時(shí)間：2023年10月19日
藥企：輝瑞
適應(yīng)癥：用于適合接受系統(tǒng)性治療的12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者
斑禿是一種以斑塊狀脫發(fā)為特征的自身免疫性疾病。這種脫發(fā)通常發(fā)生在頭皮上，但也會(huì)影響眉毛、睫毛、面部毛發(fā)和身體的其他部位。斑禿嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量，可能引起嚴(yán)重心理障礙，包括抑郁和焦慮。美國(guó)約有680萬人患有斑禿，全球約有1.47億人患有斑禿。
甲苯磺酸利特昔替尼是一種激酶抑制劑，能夠不可逆地抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。研究證明，利特昔替尼可阻斷信號(hào)分子和免疫細(xì)胞活性。在一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵性IIb/III期ALLEGRO研究中，評(píng)估了利特昔替尼治療12歲及以上斑禿患者（n=718）的療效和安全性。結(jié)果顯示，每日服用30mg和50mg利特昔替尼治療的患者，在24周時(shí)，頭皮毛發(fā)覆蓋率≥80%的患者比例顯著高于安慰劑組。
與第一代泛JAK抑制劑相比，利特昔替尼在降低毒性方面更有優(yōu)勢(shì)。
近兩年，盡管ADC和雙抗賽道火熱，在某種程度上對(duì)小分子藥物的研發(fā)構(gòu)成了一定的沖擊，但小分子藥物研發(fā)技術(shù)相對(duì)較為成熟，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，仍然有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在藥物研發(fā)方面扮演著重要的角色。期待2024年出現(xiàn)更多創(chuàng)新小分子藥物。
參考來源：
1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014.
2.Chen, Songfeng et al. “The efficacy and safety of keverprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, in treating erosive oesophagitis: a phase III, randomised, double-blind multicentre study.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 55,12 (2022): 1524-1533. doi:10.1111/apt.16959.
3.Anderson MK, Johnson M, Thornburg L, et al. A Review of Selumetinib in the Treatment of Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. Ann Pharmacother. 2022 Jun;56(6):716-726.
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