近日，精神分裂癥領(lǐng)域再傳壞消息。致力于精神藥物研發(fā)的Minerva Neurosciences公司宣布，F(xiàn)DA就其Roluperidone藥物用于治療精神分裂癥陰性癥狀的新藥申請(qǐng)（NDA）發(fā)出了完整回復(fù)函（CRL）。

       Roluperidone是一款5-羥色胺2A（5-HT2A）受體和σ2受體拮抗劑，其旨在避免直接阻斷多巴胺能受體（第一代和第二代抗精神病藥的關(guān)鍵藥理學(xué)靶點(diǎn)），同時(shí)保持對(duì)5-HT2A 的特定亞型血清素受體（第二代抗精神病藥的另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)）以及其他藥理學(xué)靶點(diǎn)（σ2和腎上腺素能-α1A）的阻斷，用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀。

       Roluperidone最初由Mitsubishi Tanabe公司開發(fā)。2007年8月，Minerva Neurosciences與Mitsubishi Tanabe達(dá)成許可協(xié)議，獲得roluperidone在除中國(guó)、日本、印度和韓國(guó)等亞洲國(guó)家以外地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       Roluperidone一波三折，終折戟

       事實(shí)上，早在2022年8月22日，Minerva就向FDA提交了roluperidone的NDA。2022年10月，Minerva收到了FDA的CRL。同時(shí)FDA表示，Minerva可以進(jìn)行type A會(huì)議討論CRL的內(nèi)容。不過(guò)在2022年11月30日舉行的type A會(huì)議之后，F(xiàn)DA仍拒絕批準(zhǔn)roluperidone。

       Minerva并未就此放棄。2023年5月，Minerva宣布FDA再次接收了roluperidone用于治療精神分裂癥患者陰性癥狀的NDA資料。

       Roluperidone的上市申請(qǐng)主要基于兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（MIN-101C03和MIN-101C07）的積極結(jié)果。MIN-101C03共納入515例患者，旨在評(píng)估roluperidone兩種劑量（32mg和64mg）治療精神分裂癥的中度至重度陰性癥狀和穩(wěn)定陽(yáng)性癥狀的患者的療效和安全性。MIN-101C07研究是MIN-101C03的擴(kuò)展研究，共納入333例患者，主要終點(diǎn)為第40周時(shí)Marder陰性癥狀因素評(píng)分（NSFS）的變化。

       MIN-101C03結(jié)果顯示，在第12周，roluperidone組患者的NSFS評(píng)分改善顯著優(yōu)于安慰劑組。MIN-101C07結(jié)果顯示，第40周時(shí)，在改良意向性治療人群中，roluperidone組患者的NSFS評(píng)分改善（p≤0.044）和個(gè)人和社會(huì)表現(xiàn)（PSP）總分改善（p≤0.017）均顯著優(yōu)于安慰劑組。

       此次NDA申請(qǐng)仍以失敗告終。在FDA回復(fù)的CRL中，提到了四點(diǎn)拒批原因：1.MIN-101C03研究達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，但僅憑此不足以充分證明roluperidone的有效性；2.NDA材料未提供入組患者所服用的其它抗精神病藥物的信息；3.NDA材料缺乏證明roluperidone對(duì)改善精神分裂癥陰性癥狀具有臨床意義的必要數(shù)據(jù)；4.在已提交的安全性數(shù)據(jù)中，至少服用12個(gè)月擬議劑量（64mg）roluperidone的患者數(shù)量不足。

       從CRL的內(nèi)容可知，roluperidone要想獲批上市，還有很多工作要做。

       百億藍(lán)海賽道，治療選擇有限

       精神分裂癥是一種慢性、嚴(yán)重且使人衰弱的精神疾病，其特征是思維、感知、情緒、語(yǔ)言、自我意識(shí)和行為的扭曲，該疾病影響著全世界2000多萬(wàn)人。

       在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，精神分裂癥主要分為陽(yáng)性和陰性癥狀。其中陽(yáng)性癥狀是指正常功能行為的夸大或歪曲，主要表現(xiàn)有幻覺、妄想、思維障礙、反復(fù)離奇的行為動(dòng)作等，也是精神分裂癥致殘的主因。陰性癥狀主要表現(xiàn)包括情感冷漠、社交疏離、動(dòng)機(jī)與快感喪失、消極厭世等抑郁樣特征。總體來(lái)看，陰性癥狀患者占比更高，首 發(fā)精神分裂癥患者中，大約50-90%是陰性。

       不過(guò)，陰性和陽(yáng)性劃分并不絕 對(duì)。因?yàn)殡S著病情的進(jìn)展，大約有20-40%陰性癥狀為主的患者也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性癥狀（即明顯癥狀）；而經(jīng)過(guò)治療后，陽(yáng)性為主的患者也可能轉(zhuǎn)化為陰性癥狀為主的患者。

       由于精神分裂癥主要發(fā)生在青壯年人群中，而且易反復(fù)發(fā)作，需長(zhǎng)期服藥，給社會(huì)和家庭造成了沉重負(fù)擔(dān)。調(diào)研機(jī)構(gòu)Expert Market Research數(shù)據(jù)顯示，2023年，全球精神分裂癥藥物的市場(chǎng)價(jià)值為81.8億美元。預(yù)計(jì)到2032年，市場(chǎng)價(jià)值將達(dá)到129.7億美元。

       與巨大的市場(chǎng)形成鮮明對(duì)比的是，抗精神分裂癥藥物的稀缺。目前，抗精神病藥是治療精神分裂癥的首選，大致分為兩大類：第一代抗精神病藥（典型抗精神病藥物）和第二代抗精神病藥（非典型抗精神病藥物）。第一代抗精神病藥大多是特異性多巴胺2型（D2）受體拮抗劑，代表藥物包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇及其長(zhǎng)效劑、舒必利等，該機(jī)制類藥物效果有限且耐受性較差。第二代抗精神病藥具有多靶點(diǎn)的藥理學(xué)特征，對(duì)D2受體具有拮抗或部分激動(dòng)功能，同時(shí)阻斷5-HT2A受體，代表藥物為利培酮、帕利哌酮、奧氮平等，占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位。

       無(wú)論是第一代抗精神病藥還是第二代，均對(duì)陰性癥狀的治療效果有限，而且還會(huì)出現(xiàn)糖脂代謝紊亂、引起體重變化等不良反應(yīng)。

       準(zhǔn)確地說(shuō)，即使經(jīng)過(guò)數(shù)十年發(fā)展，目前仍無(wú)針對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療法。

       其他抗精分新藥研究近況

       ?KarXT

       KarXT是KarunaTherapeutics開發(fā)的一種口服創(chuàng)新復(fù)方制劑——毒蕈堿型受體（M受體）激活劑Xanomeline+M受體拮抗劑Trospium，旨在以優(yōu)先刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體，同時(shí)避免刺激周圍神經(jīng)組織M受體來(lái)改善精神病癥狀。

       Xanomeline是由諾和諾德原研的高選擇性M1受體激動(dòng)劑，20 世紀(jì)90年代授權(quán)于禮來(lái)用于精神分裂癥和阿爾茨海默病臨床開發(fā)。由于該藥物會(huì)對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生不良副作用，最終禮來(lái)放棄了這一項(xiàng)目。2018年，Karuna重啟了Xanomeline開發(fā)，并與已獲FDA批準(zhǔn)上市的毒蕈堿受體拮抗劑Trospium組成復(fù)方制劑。

       去年12月14日，Karuna公布了KarXT的III期EMERGENT-2臨床結(jié)果。研究顯示，治療第5周時(shí)，與安慰劑組相比，KarXT組精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀（如幻覺、妄想）和陰性癥狀（如冷漠，認(rèn)知障礙）量表（PANSS）評(píng)分顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的減少（( KarXT -21.2 vs 安慰劑 -11.6），且總體耐受性良好。

       目前，Karuna已向FDA申請(qǐng)KarXT的NDA。如果KarXT獲得批準(zhǔn)，它將是50多年來(lái)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的新藥類別。

       ?Ulotaront（SEP-363856）

       Ulotaront（SEP-363856）是住友制藥/大冢制藥共同研發(fā)的一款微量胺相關(guān)受體1（TAAR1）和5-HT1A受體雙重激動(dòng)劑。其中TAAR是一種G蛋白偶聯(lián)受體，不僅可以被微量胺激活，也可以被多巴胺或血清素等單胺類物質(zhì)激活。研究顯示，部分精神分裂癥患者存在TAAR1基因變異。

       去年8月，住友制藥/大冢制藥宣布，Ulotaront治療急性精神分裂癥的兩項(xiàng)III期DIAMOND 1和DIAMOND 2研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)。其中DIAMOND 1研究旨在急性精神分裂癥成人患者中評(píng)估ulotaront(50mg/天和75mg/天)與安慰劑的療效、安全性和耐受性，共納入435例受試者。DIAMOND 2研究旨在急性精神分裂癥成人患者中評(píng)估ulotaront (75mg/d和100mg/d)與安慰劑的療效、安全性和耐受性，為期6周，共納入464例受試者。

       ?Pimavanserin

       Pimavanserin是Acadiaia研發(fā)的一款選擇性5-HT反向激動(dòng)劑和拮抗劑，優(yōu)先靶向5-HT2A受體，于2016年4月獲批，是首 款治療與帕金森病精神病（PDP）相關(guān)的幻覺和妄想的藥物。目前，Acadiaia正在進(jìn)行pimavanserin治療精神分裂癥的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

       聚焦國(guó)內(nèi)，由于抗精神分裂癥新藥研發(fā)難度大，國(guó)內(nèi)藥企對(duì)該領(lǐng)域布局較少，主要以仿制藥為主。如海正藥業(yè)、豪森藥業(yè)、正大天晴和麗珠集團(tuán)等10家企業(yè)布局了鹽酸魯拉西酮（用于治療成人精神分裂癥）片仿制藥；康弘藥業(yè)、恩華藥業(yè)、華海藥業(yè)、上藥中西制藥等近20家企業(yè)布局了阿立哌唑仿制藥。

       研發(fā)抗精神病新藥或創(chuàng)新劑型的國(guó)內(nèi)藥企主要有綠葉制藥、再鼎醫(yī)藥、麗珠集團(tuán)。由于抗精神分裂癥藥領(lǐng)域還有很大的發(fā)揮空間，期待更多國(guó)內(nèi)藥企入場(chǎng)布局。

       參考來(lái)源：

       1.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-karxt-in-schizophrenia/.

       2.The Neuropsychiatric Pipeline: 10 Late-Stage Therapies to Watch.

       3.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-karxt-in-schizophrenia/.