1. 從Cullinan改旗易幟看醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)

       又有一家生物技術公司將戰(zhàn)略中心從腫瘤學向自免疫疾病領域轉移了，而且還改旗易幟，將公司名稱都進行了調整。這就是更名為Cullinan Therapeutics Inc.的原Cullinan Oncology Inc.。

       更名后的Cullinan Therapeutics Inc. 宣布計劃進軍自身免疫性疾病領域，并打算繼續(xù)開發(fā)其T細胞接合劑資產 CLN-978 在自身免疫性疾病中的應用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）成為其第一個適應癥研究。值得注意的是，在挺近自免疫領域的同時，Cullinan終止了CLN-978的B 細胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 研究的招募，這強烈透露出公司改弦更張的戰(zhàn)略意圖。Cullinan相信 CLN-978 有潛力成為自身免疫性疾病的首 創(chuàng)新藥。他們計劃于2024年第三季度提交CLN-978針對SLE的IND申請，并在未來擴展到更廣闊的自免疫疾病的開發(fā)。CLN-978最近的數(shù)據(jù)證明了其在15 名自身免疫性疾病患者中的治療潛力。

       為了支持自免疫研究的進行，Cullinan還宣布進行 2.8 億美元的私募。

       Cullinan從腫瘤學到自免疫疾病的戰(zhàn)略調整只是相似類似部署的一個最新動態(tài)。多家生物制藥和生物技術公司，包括Crispr Therapeutics, Cabaletta Bio, Nkarta, Caribou Biosciences, Allogene Therapeutics, Gracell (AstraZeneca), Bristol Myers Squibb, Fate Therapeutics, Eliem Therapeutics/Tenet Medicines以及Century Therapeutics/Clade Therapeutics，都做出了從腫瘤學轉移到自免疫的調整。

       • CRISPR Therapeutics

       CRISPR早在去年年底就做出了改變公司戰(zhàn)略方向的宣布，將CAR T候選藥物 CTX112 和 CTX131 用于自免疫疾病的研究。

       CTX112 和 CTX131 最初的研究對象分別是CD19+ 惡性腫瘤和CD70+血液惡性腫瘤，但CRISPR也將他們的研究方向轉向了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并著眼更大的自免疫領域。

       CRISPR Therapeutics 產品組合包括治療血紅蛋白病、腫瘤、再生醫(yī)學和心臟代謝疾病等一系列疾病的藥物。進軍自免疫領域顯了 CRISPR Therapeutics利用 CAR T 技術以及其免疫腫瘤學治療自身免疫性疾病的信心。

       • BMS

       百時美施貴寶是目前唯一一家針對兩個不同靶點擁有兩種獲批 CAR T 療法的公司：Breyanzi，針對 B 細胞惡性腫瘤中的 CD19蛋白；Abecma，針對多發(fā)性骨髓瘤中的 BCMA（B 細胞成熟抗原）蛋白。但百時美施貴寶正在將自免疫疾病納入他們的研究計劃，包括 CD19 靶向 CAR T 細胞療法用于狼瘡和多發(fā)性硬化癥等免疫介導的炎癥性疾病。希望通過CAR T療法消除致病性免疫記憶，最終重置免疫系統(tǒng)。

       BMS從Exscientia引進的小分子資產PKC theta 抑制劑EXS-4318已經進入臨床開發(fā)，目前處于自免疫疾病的I期階段。

       • 阿斯利康

       阿斯利康收購Gracell Biotechnologies Inc.（亙喜生物）的交易同樣包含著自免疫疾病細胞療法開發(fā)的內核。

       阿斯利康此次收購Gracell的核心資產是GC012F，這是一種處于臨床階段的BCMA和CD19雙靶向CAR T療法，是多發(fā)性骨髓瘤的潛在新療法，同時針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

       在積極地將腫瘤學產品應用于自免疫疾病開發(fā)的同時，阿斯利康的自免疫領域也收獲了成功。他們的補體抑制劑 Ultomiris (ravulizumab-cwvz)的標簽擴展最近獲得了FDA的批準，允許用于抗 AQP4 抗體呈陽性的成人視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）患者。NMOSD是一種罕見的自身免疫性疾病。

       2. 抗腫瘤細胞療法與自免疫疾病之間的關聯(lián)

       生物科技和制藥公司從腫瘤學轉移到自免疫領域有著各自背后的戰(zhàn)略動機，但這種動向至少說明了兩個領域在醫(yī)藥產品開發(fā)方面的相關性，尤其是那些擁有細胞療法資產的公司。

       自身免疫性疾病的特征是針對宿主細胞或組織的免疫系統(tǒng)活性異常，導致炎癥或器官功能障礙。盡管自身免疫性疾病的根本原因尚不清楚，但遺傳傾向和環(huán)境因素（即病毒、細菌、藥物、污染物、激素和壓力）與癥狀的出現(xiàn)有關。自免疫疾病的標志是未被中樞耐受機制刪除的自身反應性 T 細胞和 B 細胞。根據(jù)免疫系統(tǒng)功能障礙的潛在驅動因素，自身免疫性疾病大致分為 B 細胞介導的疾病或 T 細胞介導的疾病。據(jù)估計，已知的自身免疫性疾病有 100 多種，影響著 4.5% 的世界人口。盡管這些疾病的患病率很高，但大多數(shù)自身免疫性疾病的治療方法并不理想，免疫抑制和類固醇仍然是主要的治療方法，而且它們通常無法治愈，需要長期使用。

       自身免疫性疾病是由針對自身抗原的免疫反應引起的，而當免疫系統(tǒng)對惡性細胞沒有反應時，癌癥就會發(fā)生。此兩者同出而異名？多年來，自身免疫和癌癥一直被認為是兩個獨立的研究領域，沒有太多共同點。但隨著免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)以及針對PD-1和CTLA-4途徑的腫瘤藥物的開發(fā)成功，腫瘤和自免疫疾病之間的關系就越來越成為人們關注的重點。免疫不耐受導致的自免疫，以及癌癥耐受導致的腫瘤，為這兩個領域之間的交融創(chuàng)造了潛在的可能，盡管從表面上看這兩個領域的治療可能存在抵牾關系。Tregs（調節(jié)性T細胞）、Bregs（調節(jié)性B細胞）、M2 巨噬細胞和 MDSC （髓源性抑制細胞）等調節(jié)細胞群的減少有可能會導致自身免疫性疾病的發(fā)生，其增加則可能與癌癥的發(fā)生和進展有關。這些參與免疫耐受誘導的效應分子在自身免疫中下調，但在癌癥中過度表達?？拱┟庖忒煼▏L試打破對腫瘤的免疫耐受。另一方面，自免疫療法則尋求誘導免疫耐受，限制針對自身抗原的病理性免疫反應。由于對癌癥的強效耐受性和自身免疫性疾病缺乏自我耐受性是同一個問題的兩個方面，因此將腫瘤療法應用于自免疫疾病就成全了這個"負陰而抱陽"的理念。結合自身免疫性疾病和癌癥治療的研究知識將在這兩個領域取得重大進展。

       自免疫疾病與癌癥之間存在顯著的關聯(lián)性。自身免疫性疾病通常攻擊單個器官或身體的一部分，通常會引起受影響區(qū)域的炎癥。雖然炎癥不是癌癥的直接原因，但慢性炎癥可能會增加癌癥風險。影響胃腸道的自身免疫性疾?。ɡ缪装Y性腸病、克羅恩病和結腸炎）會導致消化系統(tǒng)慢性炎癥，從而增加患結直腸癌的風險。 慢性炎癥可能會損害細胞 DNA，從而導致細胞生長不受控制，這是癌癥的標志之一。自身免疫性疾病還可能導致血液、骨髓和淋巴結癌癥（例如白血病和淋巴瘤）的風險增加。研究發(fā)現(xiàn)，用于治療類風濕性關節(jié)炎的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺會增加患血液癌、骨髓癌和淋巴結癌的風險，這也是它現(xiàn)在使用頻率較低且僅在嚴重病例中短期使用的原因之一。 其他類風濕性關節(jié)炎藥物，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，也與淋巴瘤有關。 研究人員發(fā)現(xiàn)，晚期類風濕性關節(jié)炎會使人們患淋巴瘤的風險更高。有趣的是，一些自身免疫性疾病與較低的乳腺癌相關聯(lián)，包括狼瘡、類風濕性關節(jié)炎和惡性貧血。牛皮癬的情況正好相反，牛皮癬與乳腺癌風險增加有關。正是腫瘤與自免疫之間之中錯綜復雜的關聯(lián)，為人們通過抗腫瘤藥物攻克自免疫疾病提供了可能。

       按照癌癥發(fā)展階段來細分，癌癥在其生長過程中從促炎性"低 Treg"疾病進展為抗炎性"高 Treg"疾病。 這種變化不僅在腫瘤微環(huán)境 (TME) 中觀察到，而且在體循環(huán)中也觀察到。因此自免疫疾病和晚期癌癥可以被認為是免疫學上的對立面，而和早期癌癥是由類似的抗炎環(huán)境引發(fā)和促進的。這為統(tǒng)一自免疫疾病和癌癥療法創(chuàng)造了條件。更為重要的是，使用某些原本針對腫瘤的細胞療法治療自免疫疾病，靶向的是CD19+ B細胞，而這些細胞不僅是某些腫瘤的元兇，也是狼瘡等炎癥性疾病的誘因，因此具備了將靶向CD19+ B細胞的腫瘤學細胞療法重新瞄準系統(tǒng)性狼瘡的條件。德國巴伐利亞癌癥研究所 Fabian Mueller 領導的研究項目在15名狼瘡和其它兩種自免疫疾病的患者身上得到了良好的結果。他們利用針對血癌的CAR T 療法醫(yī)治了15名自免疫疾病患者，所有患者都保持完全緩解。其中一名接受CAR T治療的狼瘡患者起初病情非常嚴重，預計壽命不超過一個月，但在接受這項研究之后，可以每周跑步五天。

       3. 他山之石，可以攻玉：自免疫細胞療法開發(fā)現(xiàn)狀

       目前有超過 30 家公司宣布他們正在開發(fā)工程細胞療法來治療自免疫疾病，而且正如前文介紹的那樣，許多公司已將各自的臨床階段腫瘤學資產重新用于自身免疫領域。根據(jù)全球性投資銀行和資產管理公司William Blair的估計，有超過 70 個針對自免疫的細胞治療項目正在開發(fā)中，其中靶向CD19和BCMA的開發(fā)占據(jù)了主導。

       從適應癥的角度看，最常見的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)，其次是多發(fā)性硬化癥和類風濕性關節(jié)炎。隨著初步臨床概念驗證的建立，開發(fā)商們將迅速擴展其產品線到其他自免疫適應癥。

       CAR T 細胞療法已經徹底地對某些血癌的療法產生了革命性的影響，行業(yè)如今在考慮它們是否同樣可以為自免疫疾病的療法開發(fā)帶來巨大推動。在腫瘤學應用中，抗 CD19 CAR T 療法已證明能夠誘導循環(huán) B 細胞和組織駐留 B 細胞的深度和完全耗竭。CAR T 療法清除 B 細胞的能力為其"達則兼濟天下"地進入自免疫領域提供了可能性。通過將工程化 T 細胞靶向各種自身免疫性疾病背后失控的 B 細胞，藥物開發(fā)商希望為長期免疫系統(tǒng)重置奠定基礎。BMS的風濕病學家Plenge提出了"三步走"的策略：第一步，求諸于目前可用的小分子和抗體自免疫藥物，控制自免疫疾病的炎癥發(fā)展。第二步：以 CAR T 為代表療法清除導致炎癥的致病性免疫細胞，實現(xiàn)重置免疫系統(tǒng)的目標；第三步：使用藥物促進體內平衡和修復持久損傷，幫助受損的器官和組織恢復到之前的健康狀態(tài)。

       自免疫領域存在巨大的未滿足需求的問題。從狼瘡到硬皮病、血管炎、肌炎、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、其他神經系統(tǒng)疾病和皮膚病。在這些疾病中，往往有一些患者的巨大需求未得到滿足，而現(xiàn)有療法無法實現(xiàn)有效的治療。這種現(xiàn)狀構成了人們對細胞療法治療自免疫疾病的強烈興趣，尤其是 B 細胞耗竭療法。

       4. 抗腫瘤細胞療法應用于自免疫疾病的風險與挑戰(zhàn)

       CAR T 療法和其他先進治療方式從腫瘤學領域的使用轉移到自身免疫性疾病臨床試驗的早期階段，需要考慮一些重要的挑戰(zhàn)。 例如，在患有自身免疫性疾病的患者中使用這些療法可能會存在新的安全風險，而且這些疾病的罕見性可能會使臨床試驗的招募工作變得困難。

       自免疫疾病的特性也為臨床試驗的招募工作和試驗設計帶來很大的挑戰(zhàn)。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種很大程度上異質性的疾病，患者會出現(xiàn)各種嚴重的皮膚和關節(jié)的癥狀。為 SLE 研究選擇正確的入組資格標準和研究終點比較困難。又如狼瘡性腎炎（LN）是一種更嚴重的涉及腎臟的疾病，招募患有活動性疾病的患者對于臨床研究也是一項挑戰(zhàn)。

       風險考慮也是開發(fā)自免疫疾病細胞療法必須面對的挑戰(zhàn)。使用抗腫瘤的細胞療法針對自免疫疾病，可能存在著相當?shù)臐撛陲L險，需要研究人員認真評估與發(fā)現(xiàn)。

       除此之外，細胞療法針對自免疫疾病的開發(fā)在經濟上也具有挑戰(zhàn)性。細胞療法等先進療法價格通常極其昂貴。盡管治療這些慢性疾病現(xiàn)有療法的成本也很高，但細胞療法真正能夠廣泛地用于自免疫疾病患者，還需要等到其成本的大幅下降。需要權衡前期風險與長期利益。

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