4月22日，生物技術公司ImmunityBio宣布，其開發(fā)的IL-15超級激動劑N-803獲得FDA批準上市（商品名：Anktiva），用于與卡介苗（BCG）聯(lián)用治療對卡介苗不響應且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者，這些患者伴或不伴有乳頭狀瘤。
細胞因子賽道里程碑事件
N-803是一款白細胞介素-15（IL-15）超級激動劑。IL-15是一種多效細胞因子，它可以和反應細胞上的IL-15受體（IL-15R）α亞基結合，具有促進T細胞、NK細胞（自然殺傷細胞）增殖與活化，誘導細胞毒性淋巴細胞（CTL）產生等作用，極大加強了藥物的治療效率。IL-15 與IL-5R 的特異性結合還可以激活JAK-STAT5信號轉導分子，進而導致PI3K/Akt 和Ras/Raf/MAPK等多條信號通路的級聯(lián)激活，最終發(fā)揮其生物學效應。
而且IL-15并不會激活Treg細胞，理論上有著更小的臨床副作用。鑒于這些因素，IL-15在腫瘤免疫治療領域被賦予厚望。
不過由于IL-15 較短的半衰期（在人體中小于1 小時）和嚴格的轉錄后調控，極大限制了IL-15的臨床應用，藥物研發(fā)困難重重。N-803是第一款獲FDA批準上市的IL-15 激動劑。
N-803苦盡甘來終獲批
從結構上說，N-803由IL-15突變體(IL-15 N72D)與IL-15受體α鏈和Fc受體構成。一方面，ImmunityBio引入Fc片段來延長N-803的半衰期，另一方面，對IL-15 N72D位點突變來增強其生物活性。其作用機制主要是通過與βγ T 細胞受體結合直接特異性刺激 CD8+ T 細胞和 NK 細胞，生成記憶 T 細胞，同時避免刺激調節(jié)性T細胞。與體內的天然、非復合IL-15相比，N-803具有更好的藥代動力學特性、更長的淋巴組織存活時間和更強的抗腫瘤活性。
在一項單組、多中心的II/III期臨床試驗中，招募了77例經(jīng)尿道切除術后的BCG無應答、高風險NMIBC患者。結果顯示，患者的完全緩解（CR）率為62%。此外，58%達成CR患者的緩解持續(xù)時間（DOR）≥12個月，40%達成CR患者的DOR≥24個月。
基于此項研究，N-803獲FDA批準用于與BCG聯(lián)用，治療對BCG無應答且伴有原位癌的NMIBC成年患者。NMIBC患者占所有膀胱癌患者的比例為75%-85%。目前，BCG是治療這類患者的標準療法，雖然有效，但是接受BCG治療的患者的復發(fā)率和進展率很高。N-803的獲批無疑具有重大意義。
回首N-803的獲批過程，并非一帆風順。2022年5月，N-803首次向FDA遞交BLA，用于與BCG聯(lián)合治療BCG不響應的NMIBC成年患者。但在2023年5月，因第三方合同制造商（CMC）存在缺陷，F(xiàn)DA拒絕了其上市申請，并提供了解決CMC問題的建議；并要求重新提交"療效人群的反應持續(xù)時間"，以及安全性數(shù)據(jù)。
2023年10月，N-803重新提交了BLA申請，PDUFA日期為2024年4月23日。N-803的獲批為布局IL-15賽道的藥企增添了信心。
國內IL-15研發(fā)進展
根據(jù)公開信息，目前全球在研IL-15藥物已進入臨床的大約有90種，國內參與該布局的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、博際生物、奧賽康等。
SHR-1501是恒瑞研發(fā)的一款IL15-IL15Ra-Fc融合蛋白，通過IgG1的Fc區(qū)域來增加半衰期。恒瑞通過對IL15以及IL15Rα各進行了一個氨基酸突變，在兩者之間領入了一個鏈間二硫鍵，增加IL15-IL15Rα結合的穩(wěn)定性。
2022年3月，恒瑞獲NMPA批準開展一項SHR-1501單藥或聯(lián)合BCG治療NMIBC的劑量遞增和劑量拓展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。
博際生物的核心管線即是IL-15融合蛋白BJ-001。臨床前數(shù)據(jù)表明 BJ-001具備在表達整合素的腫瘤組織中蓄積的能力，且具有良好的安全性、可以對NK細胞和CD8+T細胞進行刺激和擴增，同時BJ-001對Treg細胞無影響。BJ-001的這些臨床前結果使其顯示出Best-in-Class的特性。
2019年，BJ-001在遞交FDA后28天，就獲批在美國開展臨床試驗，是IL-15領域的頭部玩家。然而受到大環(huán)境和公司內部因素影響，博際生物陷入了困境。今年初，博際生物已申請公司破產清算。
奧賽康的ASKG315是由其海外子公司Askgen自主研發(fā)的一種重組人IL-15前藥-Fc融合蛋白，是細胞因子前藥技術平臺SmartKine孵化的第一個細胞因子類藥物。
ASKG315在正常的系統(tǒng)循環(huán)中主要以完整的前藥形式存在，可在腫瘤微環(huán)境中則被定點激活，從而刺激NK細胞和T細胞的擴增和激活。2022年8月，ASKG315在國內獲批臨床，用于晚期惡性實體瘤的治療。
今年3月，復融生物的IL-15激動劑FL115獲NMPA批準臨床，擬開發(fā)治療不可切除局部晚期或轉移性實體瘤。
IL-15于1994年被發(fā)現(xiàn)，一直被認為是一種具有極大潛力的腫瘤治療分子。由于天然IL-15半衰期短、作用機制復雜，IL-15的研發(fā)一度進展緩慢，熱度下降。此次N-803的獲批，使得IL-15賽道再次風起。
參考來源：
1. https://firstwordpharma.com/story/5738548
2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer
3. Rosanne Spolski, et al. Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. Nat Rev Immunol.
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