周公恐懼流言日，王莽恭謙未篡時。假使當(dāng)年身先死，一生真?zhèn)斡姓l知？

       1、Elevidys反常批準(zhǔn)過程背后的“貴人”

       無論爭議多大，Sarepta的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法Elevidys最終還是獲得了FDA的全面審批。在III期臨床主要終點失敗的情況下將加速批準(zhǔn)升級為全面批準(zhǔn)，并且擴大了標(biāo)簽的年齡范圍，監(jiān)管過程中反常的一路綠燈背后，是引發(fā)巨大爭議的FDA CBER主任Peter Marks。正是此君的力排眾議，當(dāng)初甚至BLA申請都不會被接受的Elevidys最終奇跡般地獲得了FDA的全面批準(zhǔn)。Peter Marks的“一言堂”行為已經(jīng)成為了行業(yè)熱議的話題。

       Sarepta最初為Elevidys提交BLA申請時，F(xiàn)DA內(nèi)部的意見是直接拒絕BLA申請的，但Peter Marks要求手下人員接受并進行監(jiān)管評審，最終在2023年給予了Elevidys加速批準(zhǔn)的監(jiān)管決定。Sarepta在接下來的上市后驗證性研究中并沒有達到最初設(shè)定的主要臨床終點，只是實現(xiàn)了幾個次要終點，在這樣的不利情況下仍然能夠獲得FDA的全面批準(zhǔn)，并且擴大的年齡標(biāo)簽，這不得不說是有貴人相助，而Elevidys背后的這個“貴人”則非Peter Marks莫屬。

       Marks在Elevidys的審批過程中史無前例地對FDA內(nèi)部的決定“三聯(lián)”否決，包括是否接受Elevidys的BLA申請、是否授予Elevidys加速批準(zhǔn)，以及是否將Elevidys的加速批準(zhǔn)升級為全面批準(zhǔn)并擴大標(biāo)簽?zāi)挲g范圍。在這三項關(guān)鍵決定中Marks都與FDA內(nèi)部審評人員意見相左。FDA對于為何在三次重大抉擇中都選擇了“服從”Peter Marks的問題三緘其口，F(xiàn)DA也沒有回答為什么在決定全面批準(zhǔn)的決定之前不征求咨詢委員會的意見（FDA只是去年在加速批準(zhǔn)之前召開了咨詢委員會會議）。對于Peter Marks的行為沒有先例可循的責(zé)問，F(xiàn)DA同樣選擇了回避。在“善后”問題上“無為而治”的FDA只是向外界提供了Peter Marks的批準(zhǔn)備忘錄，以及三份紀(jì)錄FDA審查員的反對意見的備忘錄，而公布這些文件都是FDA的標(biāo)準(zhǔn)程序。

       2、Peter Marks究竟是英明決斷還是行事武斷

       盡管在這些問題上“秋后算賬”對于Elevidys的命運不會產(chǎn)生影響（實際上Sarepta股價自6月20日FDA宣布監(jiān)管審批決定之后就已上漲了36%），但FDA在這款產(chǎn)品審批過程中所表現(xiàn)出的前所未有的反常規(guī)行為將產(chǎn)生非常深遠的影響，包括對未來項目的監(jiān)管審查、評審標(biāo)準(zhǔn)的一致性把握，以及外界對于FDA權(quán)威性的信任度，都將形成難以言傳的作用。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授Reshma Ramachandran對FDA在此項監(jiān)管審批過程中的表現(xiàn)感到無法理解，“我對FDA的大膽感到震驚。事實上，只有一個人能夠?qū)崿F(xiàn)這一點，他凌駕于其他人之上，這讓我感到震驚。” Ramachandran還是Doctors for America組織FDA工作組的負責(zé)人，該工作組一直以來都積極于針砭FDA的不當(dāng)行為。

       Doctors for America FDA工作組表示，接受Elevidys這種療法的患者未來可能無法接受更先進的療法，因為他們已經(jīng)產(chǎn)生了針對病毒載體的抗體，這些病毒載體在基因療法中提供遞送功能。該組織還表示，Elevidys的批準(zhǔn)阻斷了對其進一步的研究，因為在這些后續(xù)研究中向患者提供安慰劑的做法不僅是不切實際的，而且是不道德的。然而杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者權(quán)益倡導(dǎo)者卻提出了相反的論點，他們認為設(shè)定高于Elevidys的治療標(biāo)準(zhǔn)意味著DMD患者可能將永無天日。

       在Marks的公開備忘錄中，他承認了Elevidys在其上市后驗證性的III期研究中并未達到主要終點。畢竟在統(tǒng)計學(xué)面前，數(shù)據(jù)就是一切結(jié)論的全部來源。在NDA和BLA申請中，偶爾會遇見主要終點失敗但仍然遞交申請的情況。Marks在他的備忘錄中寫道：“有時會這種情況會在遞交給FDA的監(jiān)管文件中遇到。在高度未滿足的醫(yī)療領(lǐng)域，F(xiàn)DA需要采取全局把握的態(tài)度，以確定產(chǎn)品是否可以得到批準(zhǔn)。”有意思的是，Marks在這段闡述中引用了JAMA Internal Medicine上的一篇文章作為背書，而其作者不是別人，恰好是批評Marks的Reshma Ramachandran。在那篇文章中，研究者針對FDA2021年爭議性地批準(zhǔn)Aduhelm的決定做出了分析。Aduhelm也是在多項主要終點失敗的情況下獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。那項研究同時指出，2018年到2021年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物中有10%存在一個或一個以上的失敗的主要終點。而Ramachandran的合作作者，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生教授Joseph Ross表示，Marks對他們的研究的使用“具有誤導(dǎo)性“。Ross認為，他和Ramachandran的研究針對的是關(guān)鍵試驗之一為能達到主要終點的安慰。在2018年至2021年間有21起此類案例，占同期批準(zhǔn)的10%。但其中13例申請的第二項關(guān)鍵試驗表明藥物是有效的，這與Elevidys存在本質(zhì)上的不同。Ross指出，Elevidys的開發(fā)過程中，在獲得加速批準(zhǔn)之后進行的是III期驗證性臨床研究，也是它的第二次臨床試驗，目的是確認其有效性，但卻錯過了主要終點，就連之前加速批準(zhǔn)的試驗數(shù)據(jù)也是否定的。除此之外，Sarepata對這款療效不確定的藥物標(biāo)出的320萬美元也是一個問題。Ross認為，“當(dāng)沒有有效的治療方法時，很難說不，特別是對于孩子。但我們不斷看到的是，F(xiàn)DA實際上提供的是昂貴且無效的療法。在美國的醫(yī)療保健系統(tǒng)中，這可能導(dǎo)致家庭破產(chǎn)，而只有極少數(shù)人可能從這些藥物中真正受益。”

       Ross認為，Peter Marks本可以通過自己的地位和身份給Elevidys一個更精準(zhǔn)的定位，而不是不加限制地使用于所有年齡段的患者。Sarepta本應(yīng)該進行更多針對不同年齡段的研究，這本就是促使他們進行更多研發(fā)創(chuàng)新活動的源動力，但情況卻并非如此，他們“不戰(zhàn)而屈人之兵”地獲得了FDA的標(biāo)簽擴大批準(zhǔn)，自然也失去了深度研究的動力。在被STAT問及為什么沒有人或者機構(gòu)對于Peter Marks的決定提出上訴，為什么沒有召開咨詢委員會進行全面批準(zhǔn)的裁斷，以及Peter Marks的行為是否存在先例時，F(xiàn)DA表示，“FDA做出的任何監(jiān)管決定都是建立在科學(xué)的基礎(chǔ)之上。與FDA做出的與醫(yī)療產(chǎn)品審查相關(guān)的每一項決定一樣，Elevidys的批準(zhǔn)是基于提交的全部數(shù)據(jù)的全面審查。最終的決定是由FDA CBER主任Peter Marks博士做出的。在做出這一決定時，Marks博士徹底審查了制造商提供的數(shù)據(jù)，同時考慮了審查小組的評估、疾病的嚴(yán)重程度和未滿足的醫(yī)療需求。”盡管如此，F(xiàn)DA也承認，Marks接受了審評小組對于產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的評估，但對產(chǎn)品有效性的數(shù)據(jù)的解讀給出了“不同的結(jié)論”。FDA表示，“在審查過程中，廣泛鼓勵科學(xué)交流思想，以確保對問題進行徹底審查。作為這一過程的一部分，F(xiàn)DA偶爾會面臨必須調(diào)和不同觀點的情況。”

       FDA的回復(fù)可謂滴水不漏，但卻言之無物。這份357字的聲明以“無可無不可”的態(tài)度“回應(yīng)”了對FDA和Peter Marks的質(zhì)疑，卻沒有回答STAT提出的任何一個問題。

       3、古今多少事，都付笑談中？

       無論如何，Peter Marks在對待Elevidys的監(jiān)管審批過程中的表現(xiàn)為FDA招致了各種風(fēng)評。支持Marks行為的個人和團體認為，他在對待未滿足情況異常嚴(yán)峻的罕見病的先進療法時表現(xiàn)出了快刀斬亂麻的行事風(fēng)格，避免了當(dāng)斷不斷帶來的療法開發(fā)裹足不前的被動局面，為罹患DMD這樣缺乏有效療法疾病的患者帶來了新的希望。即便從統(tǒng)計學(xué)的角度來看，這些獲得額外照顧的基因療法未必適用于每一名患者，但對于任何一名患者和他的家人們，都希望自己是那個被命運眷顧的人。然而藥之不存，希望焉附？哪怕藥物數(shù)據(jù)存在爭議，對于這些患者和家人來說也是翹首企盼的希望所在。對于他們來說，寧肯FDA犯Type I error（錯誤地拒絕了原本正確的Null Hypothesis，即藥物原本無效，但被FDA認為有效，即所謂的“假陽性”）而錯誤地批準(zhǔn)。持這種觀點的不僅僅是患者和家屬，更有勢力范圍更大的患者權(quán)力倡導(dǎo)組織，他們對于FDA的監(jiān)管決定影響不可謂“無所謂有，無所謂無”。

       然而從眾多行業(yè)從事者的角度來看，F(xiàn)DA對于監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)尺度的把握不一將導(dǎo)致人們對這個機構(gòu)信任度的下降。正如Doctors for America在質(zhì)疑FDA決定的公開信中指出的那樣，“這一令人震驚的決定破壞了FDA的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，無視科學(xué)數(shù)據(jù)，并危及該機構(gòu)的信譽和公眾信任。”除此之外，Peter Marks在對待此事上獨斷專行的表現(xiàn)也令人感到意外。Doctors for America在其公開信中指出，“我們深感震驚的是，這一批準(zhǔn)似乎完全是由一個人決定的，即FDA生物制品評估和研究中心（CBER）主任Peter Marks。三個獨立的審評小組對最初的加速批準(zhǔn)表示反對，再次反對這種全面和擴大標(biāo)簽的批準(zhǔn)。然而，在這兩種情況下，CBER主任都否決了專家機構(gòu)的工作人員，并給予了Elevidys全面批準(zhǔn)。這些基于主觀概念而非科學(xué)證據(jù)的批準(zhǔn)實例表明，需要對FDA的程序和法規(guī)進行外部評估，并考慮對機構(gòu)政策的潛在改革。公眾應(yīng)該相信，沒有一個FDA官員有能力推翻多個專家審查小組和高級副手的決定，而靠一己之力單方面批準(zhǔn)一種藥物。”

       FDA和Peter Marks在Elevidys監(jiān)管審批過程中的表現(xiàn)，不由得令人想起武侯祠前的一副楹聯(lián)：能攻心則反側(cè)自消，從古知兵非好戰(zhàn)；不審勢即寬嚴(yán)皆誤，后來治蜀要深思。

       Ref.

       1、Johnston JL, Ross JS, Ramachandran R. US Food and Drug Administration Approval of Drugs Not Meeting Pivotal Trial Primary End Points, 2018-2021. JAMA Intern Med. 2023;183(4):376–380. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6444

       2、Shields, K. Statement Release: Doctors for America’s FDA Task Force Strongly Condemns FDA Approval of Elevidys. Doctors for America.

       3、Herper, M. How controversial was the decision by FDA’s Peter Marks to approve Sarepta’s gene therapy? Check its footnotes. STAT. 02. 07. 2024.