12月19日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，第一三共（Daiichi Sankyo）申報的1類新藥DS-3939a的臨床試驗申請已獲得受理。DS-3939a是一種靶向TA-MUC1的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），此次申報標志著DS-3939a在中國進入臨床試驗階段的重要一步，有望為癌癥患者帶來新的治療希望。
圖源 CDE官網(wǎng)
一、研發(fā)背景
DS-3939a是第一三共DXd-ADC技術(shù)平臺開發(fā)的第6款進入臨床階段的ADC新藥。第一三共的DXd-ADC技術(shù)平臺基于既往ADC技術(shù)的瓶頸，進行了全新的差異化設(shè)計，從而實現(xiàn)全新的作用機制。該平臺采用高活性的TOPO1抑制劑作為Payload，具有高DAR（藥物抗體比）值、穩(wěn)定的linker-payload結(jié)構(gòu)，以及在循環(huán)中更短的半衰期。此外，DXd-ADC技術(shù)平臺使用腫瘤特異性切割的linker，能夠?qū)崿F(xiàn)旁觀者殺傷效應(yīng)，從而在整體設(shè)計上實現(xiàn)了ADC更佳的有效性和安全性的平衡。
TA-MUC1是一種在多種腫瘤細胞表面表達的黏蛋白，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥密切相關(guān)。研究表明，TA-MUC1在多種實體瘤中高表達，包括尿路上皮癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膽道癌和胰腺癌等。因此，TA-MUC1成為了一個極具潛力的腫瘤治療靶點。DS-3939a正是基于這一靶點設(shè)計的ADC藥物，旨在通過特異性地靶向TA-MUC1，實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準殺傷。
二、作用機制
DS-3939a是一種由特異性抗體、連接子和細胞毒素組成的ADC藥物。其抗體部分能夠特異性地識別并結(jié)合腫瘤細胞表面的TA-MUC1抗原。連接子則負責將抗體與細胞毒素相連，并在合適的時機釋放細胞毒素。細胞毒素則具有高活性，能夠破壞腫瘤細胞的DNA或干擾其代謝過程，從而誘導腫瘤細胞凋亡。
在DS-3939a的作用過程中，首先，其抗體部分與腫瘤細胞表面的TA-MUC1抗原結(jié)合。隨后，ADC藥物被腫瘤細胞內(nèi)吞進入胞內(nèi)。在胞內(nèi)酸性環(huán)境的作用下，連接子斷裂，釋放細胞毒素。細胞毒素則發(fā)揮其高活性作用，破壞腫瘤細胞的DNA或干擾其代謝過程，從而誘導腫瘤細胞凋亡。由于DS-3939a的抗體部分具有高度的特異性，因此它能夠精準地識別并結(jié)合TA-MUC1陽性的腫瘤細胞，而對正常細胞無影響或影響較小。
三、臨床研究進展
目前，第一三共正在進行一項1/2期、首次人體、開放標簽、多中心、兩部分、劑量遞增和劑量擴大研究，試驗分為劑量遞增與劑量擴大兩個階段，計劃招募多達430例晚期實體瘤患者，包括局部晚期、轉(zhuǎn)移性或無法切除的實體瘤，如非小細胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、膽道癌、胰腺導管腺癌等。旨在全面了解DS-3939a在人體中的藥代動力學特征、最大耐受劑量（MTD）和推薦劑量（RP2D），以及初步評估其抗腫瘤活性。
該研究的第一部分（劑量遞增）將納入局部晚期、轉(zhuǎn)移性或不可切除的尿路上皮癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膽道癌或胰腺癌患者。這些患者將接受不同劑量的DS-3939a治療，以確定其最大耐受劑量和推薦劑量。第二部分（劑量擴大）則將納入各種晚期實體性TA-MUC1表達腫瘤患者，以進一步評估DS-3939a在推薦劑量下的安全性和有效性。
盡管具體的臨床試驗結(jié)果尚未公布，但DS-3939a在體外細胞生長抑制和體內(nèi)腫瘤回歸方面顯示出對多種細胞系衍生和患者衍生的異種移植模型的TA-MUC1依賴性。這表明DS-3939a在治療惡性實體瘤方面具有潛在的療效。
四、臨床應(yīng)用優(yōu)勢與前景
1、多樣化實體瘤治療：DS-3939a的臨床研究已覆蓋多種實體瘤類型，包括尿路上皮癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膽道癌和胰腺癌等。這些腫瘤類型在臨床上具有較高的發(fā)病率和死亡率，且部分患者對傳統(tǒng)治療手段反應(yīng)不佳或產(chǎn)生耐藥。DS-3939a通過特異性靶向TA-MUC1，有望為這些患者提供新的治療選擇和希望，改善治療效果和生存質(zhì)量。
2、精準醫(yī)療與個體化治療：隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，個體化治療已成為癌癥治療的重要趨勢。DS-3939a的抗體部分能夠精準識別并結(jié)合TA-MUC1陽性的腫瘤細胞，而對正常細胞影響較小，這為實現(xiàn)個體化治療提供了可能。
3、聯(lián)合治療方案探索：ADC藥物與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用是當前癌癥治療領(lǐng)域的熱點。DS-3939a作為一種新型ADC藥物，具有與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的潛力。例如，與免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）聯(lián)合應(yīng)用，可能增強對腫瘤細胞的免疫殺傷作用；與化療藥物或靶向藥物聯(lián)合，則可能實現(xiàn)多靶點、多機制的治療策略，進一步提高治療效果。
五、結(jié)語
此次第一三共在中國申報DS-3939a的臨床試驗申請獲得受理，標志著該藥物在中國進入臨床試驗階段的重要一步。隨著臨床研究的深入和數(shù)據(jù)的積累，我們有理由相信DS-3939a將為癌癥患者帶來新的治療希望和更好的治療效果。
參考來源：
[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站.
[2]A Phase 1/2,first-in-human study of DS-3939a in patients with advanced solid tumors:a new DXd ADC targeting TA-MUC1
[3]Mayuko Yukiura, Kohei Takano, Kazuki Takahashi, Akiko Zembutsu, Michiko Kitamura, Yoshinobu Shiose, Kokichi Honda, Kazunori Oyama, Wataru Obuchi, Makiko Yamada, Riki Goto, Ken Sakurai, Kazuyoshi Kumagai, Takashi Kagari, Yuki Abe, Toshinori Agatsuma; Abstract 6579: DS-3939a, a novel TA-MUC1-targeting antibody-drug conjugate (ADC) with a DNA topoisomerase I inhibitor DXd, exhibits potent antitumor activity in preclinical models. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 6579. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-6579
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