6月15日，美國生物制藥公司Sarepta Therapeutics披露其治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法Elevidys在臨床應用中再次導致一名患者因急性肝衰竭死亡。這是該療法自2023年6月獲批上市以來的第二例死亡事件，距離今年3月首例16歲男孩死亡僅過去三個月。事件發(fā)生后，Sarepta緊急暫停全球臨床試驗給藥，并停止向無法行走的DMD患者供應藥物，同時考慮加強免疫抑制方案，合作伙伴羅氏也發(fā)布緊急安全更新，宣布在臨床試驗和商業(yè)使用中暫停對非行動障礙患者的Elevidys給藥。
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種由X染色體上的抗肌萎縮蛋白基因（DMD基因）突變引起的遺傳性肌肉疾病，患者主要為男性，發(fā)病率約為每3500-5000名新生男嬰中有一例。DMD基因突變會導致抗肌萎縮蛋白的完全缺失或功能嚴重缺陷，而抗肌萎縮蛋白是維持肌肉細胞結構完整性和功能所必需的關鍵蛋白。
DMD患者的癥狀通常在3-5歲開始顯現，最初表現為運動發(fā)育遲緩，如走路、跑步和跳躍能力不如同齡兒童。隨著病情進展，肌肉逐漸萎縮和無力，患者會逐漸失去行走能力，通常在12歲左右就需要依靠輪椅。到青少年時期，患者還會出現心肌病和呼吸肌無力，嚴重影響心臟和肺部的功能。最終，患者會因呼吸衰竭或心力衰竭在20-30歲之間過早離世，給患者和家庭帶來了巨大的痛苦和負擔。
由于DMD是一種遺傳性疾病，目前尚無根治方法。傳統的治療手段主要是對癥治療，如使用糖皮質激素來延緩肌肉萎縮的進程、進行物理治療和康復訓練來維持肌肉功能、使用呼吸機輔助呼吸等，但這些方法都無法從根本上改變疾病的進程，患者的生活質量和預期壽命依然受到嚴重影響。
Elevidys是全球首 款獲批用于DMD的基因療法，2023年6月通過FDA加速批準上市，定價高達320萬美元一針，被譽為“基因治療領域的里程碑”。但這款“天價藥”從誕生之初就爭議不斷。當時，美國FDA在專家委員會8:6的微弱支持票下，基于其提升患者肌肉中“微抗肌萎縮蛋白表達”的替代終點（而非實際功能改善），加速批準該療法用于4-5歲DMD患兒，其III期臨床試驗EMBARK未達到主要終點，運動功能評分（NSAA）僅提高2.6分（與安慰劑組相差0.65分，無統計學意義），療效存疑。盡管如此，FDA在2024年意外將其適應癥擴大至4歲以上患者，Elevidys的商業(yè)化也異常成功，2024年銷售額達到8.21億美元，Sarepta甚至預計全年銷售額將突破29億美元。
今年3月，一名16歲男性患者在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭死亡，Sarepta股價盤后暴跌27.44%。如今，第二例死亡事件再次發(fā)生，據Sarepta披露，兩例死亡患者均為無法行走的DMD患者，且均存在近期感染史，可能引發(fā)肝炎，與基因治療產生協同毒性效應，導致急性肝損傷迅速惡化為肝衰竭。
盡管肝毒性是AAV基因療法的已知風險，但致死性肝衰竭此前從未報告過。Sarepta在兩例死亡事件中均強調“患者存在感染史”，試圖為藥物開脫，但短時間內出現兩例死亡事件勢必會影響其市場。加劇投資者擔憂，FDA可能重新評估Elevidys的風險收益比，限制其適應癥范圍或增加黑框警告；保險公司也可能重新評估覆蓋政策，要求更嚴格的療效數據或風險分擔協議。
AAV療效與毒性的平衡難題
Elevidys的致命事件，再次將AAV基因療法的安全性問題推上風口浪尖。AAV（腺相關病毒）載體因免疫原性低、無致病性、可靶向特定組織，被視為體內基因治療的首選載體之一。但近年來，隨著臨床試驗的深入，AAV載體的肝毒性問題逐漸凸顯。
AAV載體天然傾向于肝臟定殖，高劑量全身注射時，肝臟會成為“非靶向”高暴露器官。2018年的一項研究指出，AAV載體對肝臟具有高親和力，會天然富集在肝臟細胞中。因此，若靶向其他組織，需大幅提高AAV載體劑量，這進一步加重了肝臟負擔。當劑量超過100萬億AAV載體劑量時，可能觸發(fā)T細胞攻擊被感染的肝細胞，或激活補體系統，導致炎癥風暴。此外，AAV載體在進入細胞后，攜帶的轉基因雖通常不會整合到基因組中，但在小鼠模型中已發(fā)現少量AAV基因組會整合到宿主的DNA中，甚至整合到與肝細胞癌發(fā)病相關的Rian位點，引發(fā)致癌擔憂。
此外，AAV基因療法的免疫抑制方案也存在爭議。AAV載體本身無復制能力，但在AAV感染的肝細胞場景下，AAV宿主T細胞會針對AAV感染的肝細胞發(fā)動攻擊，導致肝損傷。因此，臨床通常采用糖皮質激素等免疫抑制劑來抑制T細胞活性。但CMV感染需要抗病毒藥物來抑制病毒復制，而糖皮質激素可能抑制CMV特異性T細胞應答，導致病毒再激活，進而引發(fā)多器官功能障礙。
Elevidys的兩例死亡事件中，患者均存在CMV感染，且未接受預防性抗病毒治療。這表明，現有免疫抑制方案未能充分考慮到患者的基礎感染狀態(tài)，導致治療風險大幅增加。
天價藥能否撐起患者信任？
作為一款定價320萬美元的“天價藥”，Elevidys的商業(yè)化無疑是成功的，但其療效和安全性卻飽受爭議。NSAA評分僅提高2.6分，與安慰劑組相差無統計學意義，FDA專家委員會以微弱優(yōu)勢通過審批，本身就存在爭議，現又連續(xù)出現這樣的事，患者該如何信任......
基因療法的定價邏輯，通常基于長期療效假設和研發(fā)成本。但Elevidys的致命事件表明，若療效和安全性無法得到充分驗證，天價藥可能成為“空中樓閣”。國際DMD協會曾在第一例事故發(fā)生后發(fā)表聲明強調：“我們必須在追求治愈的路上保持清醒——不能讓孩子成為技術冒險的代價，也不能讓恐懼扼殺希望?！?/p>
但現實是，基因療法的研發(fā)成本高昂，企業(yè)必須通過高價回收投資，這一矛盾導致行業(yè)在商業(yè)化與倫理之間不斷博弈。Elevidys的致命事件提醒行業(yè)，若忽視療效和安全性，僅追求商業(yè)化利益，最終可能失去患者和市場的信任。
這一事件也為行業(yè)提供了反思和改進的機會。首先，基因療法的安全性評估必須貫穿整個研發(fā)和臨床應用過程，不能僅停留在實驗室階段。其次，臨床管理必須增加病毒檢測環(huán)節(jié)，對高風險患者采取預防性抗病毒治療和更嚴格的免疫抑制監(jiān)測。此外，行業(yè)還需探索更精準的載體改造和免疫調控策略，以降低AAV載體的肝毒性和致癌風險。
從長遠來看，基因療法仍是罕見病治療的終極方向，但行業(yè)必須走出“技術冒險”的誤區(qū)，在療效、安全性和商業(yè)化之間找到平衡點。
參考來源：
[1]Sarepta Therapeutics官網
[2]FDA. AAV基因療法臨床試驗肝毒性風險管理指南. 2023-04.
[3]Sarepta Therapeutics. 2025年第一季度財務報告.
[4]國際DMD協會. 關于Elevidys安全事件的聲明. 2025-04.
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