12月16日，默沙東在其官網(wǎng)宣布，正式終止其抗TIGIT抗體Vibostolimab和抗LAG-3抗體Favezelimab的開(kāi)發(fā)，這一調(diào)整標(biāo)志著默沙東在免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域的多年心血付諸東流。兩天后，默沙東宣布押注的下一個(gè)目標(biāo)。12月18日，默沙東宣布與國(guó)內(nèi)翰森制藥合作，默沙東將獲得后者一款在研口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）HS-10535的全球獨(dú)家許可權(quán)，翰森制藥暫時(shí)保留HS-10535在中國(guó)的控制權(quán)，合作總金額高達(dá)20億美元。
頻繁的業(yè)務(wù)調(diào)整背后，是默沙東對(duì) K藥（帕博利珠單抗）即將迎來(lái)專利懸崖的焦慮。而默沙東要押注的下一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)，也為創(chuàng)新藥企帶來(lái)啟發(fā)。
TIGIT、LAG-3靶點(diǎn)失利，多年心血打水漂
此次默沙東終止開(kāi)發(fā)的其中一款產(chǎn)品Vibostolimab，是一種抗TIGIT抗體。TIGIT是一種表達(dá)在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上的抑制性受體，屬于免疫球蛋白超家族。它可以與CD155和CD112等配體結(jié)合，從而抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。因此，針對(duì)TIGIT的抗體或者其他藥物可以用來(lái)阻斷TIGIT信號(hào)通路，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，提高抗腫瘤活性。
基于TIGIT這一作用機(jī)理，TIGIT靶點(diǎn)被視為下一個(gè)爆點(diǎn)，引來(lái)多家藥企競(jìng)逐，但并沒(méi)有藥企成功。在TIGIT賽道，默沙東和羅氏是最積極開(kāi)發(fā)的，兩家藥企已經(jīng)堅(jiān)持開(kāi)發(fā)了八九年，雙方競(jìng)逐多年，但都未修成正果。默沙東的Vibostolimab曾經(jīng)歷多次失敗。
2023年12月，默沙東終止了KeyVibe-002試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在評(píng)估使用K藥+Vibostolimab聯(lián)合療法與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比，在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中
的療效。結(jié)果顯示，與僅接受多西他賽治療的患者相比，Vibostolimab+K藥組未改善中位PFS和中位OS。
2024年5月，默沙東宣布終止正在進(jìn)行的K藥+Vibostolimab對(duì)比K藥單藥輔助治療手術(shù)切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的研究。
最終，基于現(xiàn)有的KeyVibe系列研究的全部數(shù)據(jù)，默沙東決定終止Vibostolimab的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。
另一個(gè)被終止研究的藥物是抗LAG-3抗體Favezelimab，是默沙東自研的一款靶向淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）的抗體藥物，旨在通過(guò)阻止LAG-3與其主要配體、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類分子結(jié)合來(lái)恢復(fù)T細(xì)胞效應(yīng)器功能。
對(duì)于Favezelimab，默沙東開(kāi)展了Favezelimab+K藥復(fù)方治療PD-L1陽(yáng)性微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的III期KEYFORM-007研究，但在最終的預(yù)先指定分析中未能達(dá)到主要終點(diǎn)。
除了KEYFORM-007研究，默沙東還開(kāi)展了兩項(xiàng)III期研究評(píng)估Favezelimab+K藥復(fù)方的治療潛力。但基于現(xiàn)有的所有臨床數(shù)據(jù)，默沙東決定終止Favezelimab的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。
事實(shí)上，在原先的開(kāi)發(fā)計(jì)劃里，Vibostolimab和Favezelimab都是與K藥聯(lián)合開(kāi)展的，如今均被放棄開(kāi)發(fā)，默沙東的下一個(gè)研發(fā)焦點(diǎn)押注在哪里？
口服GLP-1是下一個(gè)重磅炸彈嗎？
12月18日，默沙東宣布與國(guó)內(nèi)翰森制藥就一種在研口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535達(dá)成合作協(xié)議，合作總金額高達(dá)20億美元。目前，翰森制藥尚未對(duì)外披露過(guò)HS-10535的研發(fā)進(jìn)度及具體適應(yīng)癥等。從默沙東方面對(duì)HS-10535的期待來(lái)看，其適應(yīng)癥或與減重、心臟代謝疾病相關(guān)。
GLP-1相關(guān)產(chǎn)品作為減重藥物，對(duì)制藥公司的吸引力巨大。諾和諾德、禮來(lái)憑借GLP-1產(chǎn)品司美格魯肽、替爾泊肽賺取大額利潤(rùn)。今年前三季度，司美格魯肽銷售額為206億美元，替爾泊肽達(dá)到了110億美元，并且增長(zhǎng)還在持續(xù)。
因此，默沙東想要找到下一個(gè)“K藥”，GLP-1的布局必不可少。事實(shí)上，默沙東早在2010年就開(kāi)始布局GLP-1項(xiàng)目，目前尚未有產(chǎn)品成功上市。此次轉(zhuǎn)向口服小分子領(lǐng)域，或許是一次彎道超車的機(jī)會(huì)。
目前，口服司美格魯肽片劑（Rybelsus）仍是唯一上市的口服GLP-1藥物。Rybelsus采用了SNAC技術(shù)，在額外增加了300mg SNAC分子后，能夠瞬時(shí)提高胃部pH，特定濃度下促進(jìn)胃黏膜的跨細(xì)胞吸收。Rybelsus從2019年上市起，銷量一直非?？捎^。
目前在口服GLP-1R激動(dòng)劑領(lǐng)域，禮來(lái)的Orforglipron進(jìn)度最快。Orforglipron最初由中外制藥研發(fā)，2018年，禮來(lái)以5000萬(wàn)美元首付款獲得其全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。在II期臨床試驗(yàn)中，Orforglipron展現(xiàn)出了對(duì)肥胖或超重患者體重管理的顯著效果。
國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的HRS-7535也是一款口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，主要針對(duì)2型糖尿病和減重，目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。值得一提的是，即使受試者基線體重較低（67.6kg），連續(xù)給藥HRS-7535 4周后依舊可以觀察到體重下降4.38kg的明顯減重效果（vs安慰劑組0.8kg）。今年2月，HRS-7535獲NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展用于減重適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床研究。
聞泰醫(yī)藥的口服小分子GLP-1RA VCT220已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展針對(duì)肥胖癥和超重患者的 III 期臨床研究，據(jù)先前的II期臨床研究結(jié)果表明，CX11 顯示出比當(dāng)前同類藥物更有競(jìng)爭(zhēng)力的減重效果，并展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
目前，距離K藥專利到期只剩下三年左右的時(shí)間（2028年），默沙東在為尋找下一個(gè)重磅炸彈焦慮，不過(guò)并未取得理想成績(jī)。尤其是被寄予厚望的TIGIT、LAG3、GLP-1等靶點(diǎn)的研發(fā)失利，使得默沙東更加著急。此次把寶押在口服GLP-1小分子上，或許是默沙東彎道超車的機(jī)會(huì)。
參考來(lái)源：
1.Merck provides update on KeyVibe and Keyform Clinical development programs evaluating investigational vibostolimab and favezelimab fixed dose combinations with Pembrolizumab.
2.Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HRS-7535, a novel oral small molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in healthy participants: A phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple-ascending dose, and food effect trial.
3.https://www.empr.com/home/news/mycapssa-octreotide-approved-capsules-acromegaly-patients-chiasma/.
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