BTK抑制劑市場(chǎng)硝煙彌漫，存亡之戰(zhàn)已經(jīng)打響！

       近日，賽諾菲的Rilzabrutinib在中國(guó)申報(bào)上市，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）。這意味著，國(guó)內(nèi)BTK抑制劑市場(chǎng)“六強(qiáng)爭(zhēng)霸”格局初現(xiàn)端倪。

       發(fā)力自免

       BTK抑制劑市場(chǎng)，如今已是一片烽火連天的混戰(zhàn)之地。

       在賽諾菲Rilzabrutinib申報(bào)上市之前，國(guó)內(nèi)已有5款BTK抑制劑獲批，包括艾伯維/強(qiáng)生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、諾誠(chéng)健華的奧布替尼、禮來的Pirtobrutinib（匹妥布替尼），適應(yīng)癥主要集中在血液瘤，僅有少數(shù)獲批自免疾病。

       由此可見，發(fā)力自免適應(yīng)癥，成為一條差異化突圍之路。賽諾菲的Rilzabrutinib，便是這一策略的體現(xiàn)。

圖片來源：財(cái)通證券研報(bào)

       自免賽道的強(qiáng)者，不僅僅只有艾伯維、強(qiáng)生，賽諾菲的實(shí)力也不容小覷，比如王牌產(chǎn)品Dupixent（度普利尤單抗）就是年銷售額超百億美元的“超級(jí)重磅炸彈”，而且還有豐富的自免管線，其中就包括BTK抑制劑組合產(chǎn)品。

       前述在中國(guó)申報(bào)上市的Rilzabrutinib，便是一款口服、可逆的共價(jià)BTK抑制劑，由賽諾菲以近37億美元收購Principia Biopharma而獲得，目前還在美國(guó)和歐盟接受監(jiān)管審查，F(xiàn)DA的PDUFA日期為2025年8月29日。

       如果能獲得批準(zhǔn)，Rilzabrutinib將成為首 款治療ITP的BTK抑制劑。ITP是一種嚴(yán)重的獲得性自身免疫性血液疾病，其特征是血小板數(shù)量減少，導(dǎo)致容易發(fā)生出血和瘀斑，嚴(yán)重的出血可能導(dǎo)致內(nèi)臟出血或顱內(nèi)出血，危及生命。

       賽諾菲在2024年4月宣布Rilzabrutinib治療持續(xù)性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究達(dá)到主要終點(diǎn)，并于同年8月在ASH 2024會(huì)議上公布了具體數(shù)據(jù)：Rilzabrutinib組產(chǎn)生持久血小板應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組，且安全性與既往研究一致。

       除了ITP適應(yīng)癥，Rilzabrutinib還在探索更多免疫性疾病，包括IgG4相關(guān)性疾病、慢性自發(fā)性蕁麻疹、哮喘、溫抗體型自身免疫溶血性貧血、結(jié)節(jié)性癢疹等。賽諾菲預(yù)計(jì)，Rilzabrutinib有望成為覆蓋多適應(yīng)癥的“重磅炸彈”，為公司帶來高達(dá)22億至55億美元的峰值銷售額。

       值得一提的是，賽諾菲另一款口服、能穿越血腦屏障的BTK抑制劑Tolebrutinib，也取得了突破性進(jìn)展：治療非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）的HERCULES三期研究已達(dá)到主要終點(diǎn)，成為首個(gè)且唯一能延緩nrSPMS患者殘疾累積的藥物。

       目前，賽諾菲正在完成向FDA遞交Tolebrutinib新藥申請(qǐng)的最終準(zhǔn)備，并在多個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)中評(píng)估治療多種類型多發(fā)性硬化的潛力。

       當(dāng)然，走出差異化突圍之路的并非只有賽諾菲一個(gè)。

       差異化突圍

       由于BTK異常激活不僅與多種血液瘤疾病相關(guān)，還與多種自免疾病密切相關(guān)，因此拓展至自免適應(yīng)癥，成為其中一條突圍之路。

       除賽諾菲外，全球還有不少藥企開展了針對(duì)自免疾病的臨床研究，包括諾華Remibrutinib、羅氏Fenebrutinib、諾誠(chéng)健華的奧布替尼、和黃醫(yī)藥/創(chuàng)響生物IMG-004等。

       早在2023年8月，諾華就已宣布Remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2兩項(xiàng)研究均取得積極結(jié)果，達(dá)到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。

       目前，Remibrutinib正在提交上市申請(qǐng)，若能獲批，將有望成為十年來首個(gè)治療CSU的新型藥物。而且，諾華還在探索Remibrutinib用于多發(fā)性硬化癥（MS）、化膿性汗腺炎（HS）、慢性誘發(fā)性蕁麻疹、食物過敏等多個(gè)疾病的治療潛力。

       MS是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，為年輕人非創(chuàng)傷性殘疾的主因，發(fā)病通常在20-40歲，患者數(shù)量眾多（2022年全球近300萬人）。由于患者治療周期長(zhǎng)（需要終生服藥）、治療意愿高，誕生了一些“重磅炸彈”，比如羅氏的奧瑞珠單抗、諾華的奧法妥木單抗。

       由此，羅氏進(jìn)一步布局了三代BTK抑制劑Fenebrutinib，目前已處于III期階段。

       2024年9月，羅氏公布了II期FENopta開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究的最新結(jié)果：接受Fenebrutinib長(zhǎng)達(dá)1年治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）患者保持非常低的疾病活動(dòng)水平，并且殘疾狀況沒有進(jìn)展。在OLE期間，96%的患者在1年內(nèi)疾病無復(fù)發(fā)。

圖片來源：中信建投證券研報(bào)

       另外，諾誠(chéng)健華的奧布替尼、禮來的匹妥布替尼、渤健的BIIB091，均在開展針對(duì)MS的臨床研究。其中，奧布替尼已獲FDA批準(zhǔn)開展治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）和繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）的Ⅲ期臨床研究。

       值得一提的是，奧布替尼已獲批用于多個(gè)血液瘤，包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) 、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等。尤其憑借中國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于MZL的差異化優(yōu)勢(shì)，奧布替尼在2024年前三季度實(shí)現(xiàn)收入同比大幅增長(zhǎng)45%至6.93億元。

       在自免領(lǐng)域，奧布替尼還在推進(jìn)治療ITP的Ⅲ期臨床，治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IIb期研究和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）的Ⅱ期研究，以及CSU、HS等潛在適應(yīng)癥。

       然而，在這場(chǎng)存亡之戰(zhàn)中，僅依靠拓展自免適應(yīng)癥還難以突圍，穩(wěn)駕長(zhǎng)遠(yuǎn)之舟。

       存亡之戰(zhàn)

       隨著眾多藥企蜂擁而至，BTK抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。

       據(jù)公開資料顯示，目前國(guó)內(nèi)至少有20款BTK抑制劑已進(jìn)入臨床研究階段。而在仿制藥方面，伊布替尼的核心專利將在2026年12月28日到期，國(guó)內(nèi)已有至少10家藥企布局伊布替尼的仿制藥。

       一個(gè)不容忽視的現(xiàn)象是，由于賽道太擁擠，首藥控股發(fā)布公告稱，調(diào)整SY-1530的后續(xù)開發(fā)策略，主動(dòng)終止單藥治療復(fù)發(fā)/難治性MCL等B細(xì)胞來源非霍奇金淋巴瘤的臨床開發(fā)，計(jì)劃探索該藥在其他適應(yīng)癥上的潛力。

       而另一邊，禮來選擇將三代BTK抑制劑匹妥布替尼在中國(guó)大陸的進(jìn)口、銷售、推廣和分銷權(quán)利交給信達(dá)生物。這樣的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合策略，無疑有利于形成更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，共同抵御市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

       匹妥布替尼是禮來豪擲80億美元收購Loxo Oncology而獲得，為全球首個(gè)且唯一獲批的非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑，由于不是與C481位點(diǎn)結(jié)合，顯示出克服對(duì)共價(jià)BTKI耐藥性的潛力。

       值得一提的是，為了驗(yàn)證全球BIC實(shí)力，匹妥布替尼采取“一挑三”策略，開展了頭對(duì)頭伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼的臨床試驗(yàn)。

       目前，匹妥布替尼已在美國(guó)獲批治療MCL、CLL/SLL，2024年10月在中國(guó)獲批用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療（含BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性MCL成人患者。2024年上半年，匹妥布替尼全球銷售額達(dá)到1.42億美元。禮來預(yù)計(jì)，該藥在2030年慢淋市場(chǎng)的年銷售額能達(dá)到30億美元。

       要知道，百濟(jì)神州的澤布替尼之所以能實(shí)現(xiàn)銷售收入快速增長(zhǎng)，并不斷搶占伊布替尼的市場(chǎng)份額，與頭對(duì)頭完勝伊布替尼密不可分。

圖片來源：中信建投證券研報(bào)

       除此以外，一些藥企還把手伸進(jìn)了BTK抑制劑耐藥市場(chǎng)，開發(fā)BCL-2抑制劑、BTK PROTAC等。

       BCL-2抑制劑方面，艾伯維的Venclexta（維奈克拉）聯(lián)用伊布替尼，已在臨床研究中顯示出優(yōu)異療效；百濟(jì)神州的Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼治療R/R CLL/SLL患者，顯示出97%的總緩解率（ORR）和57%的完全緩解（CR）率；諾誠(chéng)健華的奧布替尼聯(lián)用ICP-248一線治療CLL/SLL已處于臨床Ⅱ/Ⅲ期。

       亞盛醫(yī)藥APG-2575聯(lián)合阿斯利康的阿可替尼一線治療初治CLL/SLL患者已處于III期階段；正大天晴的BCL-2抑制劑TQB3909，在Ⅰ期研究中顯示出對(duì)BTK抑制劑耐藥的R/R CLL/SLL患者的ORR為83.3%，CR/CRi為41.7%。

       另外，百濟(jì)研發(fā)的BTK降解劑BGB-16673也展現(xiàn)出了初步療效：針對(duì)華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的ORR為90%，在接受過大量BTK抑制劑治療的R/R WM治療的患者（包括患有BTK和CXCR4突變的患者）中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。

       目前，BGB-16673正在全球多個(gè)國(guó)家同步開展I/II期臨床研究，此前還獲得FDA授予快速通道認(rèn)定，用于治療既往接受過至少兩線治療（包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑）的R/R CLL/SLL成年患者。

       結(jié)語

       綜上可見，BTK抑制劑的存亡之戰(zhàn)已經(jīng)全面展開，各大藥企都在為爭(zhēng)奪市場(chǎng)份額而竭盡全力。百濟(jì)神州、諾誠(chéng)健華等國(guó)內(nèi)藥企，正在通過頭對(duì)頭試驗(yàn)、聯(lián)合用藥等方式，不斷提升自身產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

       那些尚未上市的后來者們，能否在這場(chǎng)激烈的競(jìng)爭(zhēng)中贏得一席之地呢？?

       參考資料：

       1.各家公司的財(cái)報(bào)、公告、官微

       2.財(cái)通證券、中信建投證券研報(bào)