近日，第一三共宣布旗下TROP2 ADC--Datroway（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd，德達博妥單抗）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療和化療的激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2評分為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。
此次Dato-DXd的獲批，再次點燃業(yè)內(nèi)對TROP2 ADC的熱情。事實上，TROP2 ADC在乳腺癌、肺癌兩大適應(yīng)癥上，具有截然不同的進展。
不靠OS的獲批
Dato-DXd由第一三共研制并由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)，其采用第一三共獨有的DXd ADC技術(shù)平臺開發(fā)，由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體通過可裂解四肽連接子與多個拓撲異構(gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。
FDA此次批準(zhǔn)Dato-DXd是基于一項III期研究TROPION-Breast01的結(jié)果。TROPION-Breast01是一項全球、隨機、多中心、開放性III期研究，共納入732例此前接受過一線/二線化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，按1:1的比例隨機分配到Dato-DXd組（n=365）或由研究者選擇的化療組（n=367）。該研究的主要終點是由盲態(tài)獨立中心評估（BICR）根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
結(jié)果顯示，中位隨訪10.8個月后，Dato-DXd組經(jīng)BICR評估的中位PFS較化療組顯著延長（6.9個月 vs 4.9個月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76，P<0.0001），疾病進展或死亡風(fēng)險降低37%。
雖然PFS結(jié)果不錯，但是OS數(shù)據(jù)卻并不樂觀。Dato-DXd組的中位OS為18.6個月（95%CI：17.3-20.1），化療組為18.3個月（95%CI：17.3，20.5），雙側(cè)p值無統(tǒng)計學(xué)意義。Dato-DXd未能提高該患者群體的OS。
盡管更為關(guān)鍵的OS數(shù)據(jù)不樂觀，F(xiàn)DA還是批準(zhǔn)了Dato-DXd的上市申請。這是因為對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者來說，在標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥后，治療選擇有限，存在巨大未被滿足的臨床需求。因此，即使Dato-DXd的OS數(shù)據(jù)未達統(tǒng)計學(xué)意義，還是獲得了FDA的批準(zhǔn)。
TROP2 ADC的喜與悲
TROP2 即人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原2，是一種跨膜鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在細胞自我更新、轉(zhuǎn)化和增殖過程中發(fā)揮重要作用。TROP2在正常組織中表達，而且在多種上皮性腫瘤中表現(xiàn)為過度表達，與總體預(yù)后不良相關(guān)，是HER2之后ADC最為火爆的靶點之一。
目前，全球已有3款TROP2 ADC獲批上市，分別為吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠單抗）、第一三共的Datroway（datopotamab deruxtecan）和科倫博泰的佳泰萊（蘆康沙妥珠單抗，SKB264）。
這三款藥物都在乳腺癌領(lǐng)域取得了不俗的進展。吉利德的Trodelvy于2020年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于已經(jīng)歷過至少兩種不同治療方案卻仍未能控制病情的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）患者，是全球第一款獲批的TROP2 ADC。2023年2月，其適應(yīng)癥得到拓展，被FDA批準(zhǔn)用于既往接受過多種治療但病情依舊進展的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
科倫博泰的SKB264于2024年11月在國內(nèi)獲批上市，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。
三款藥物在乳腺癌領(lǐng)域取得的成績有目共睹，但在另一大癌種--肺癌領(lǐng)域的研發(fā)卻充滿坎坷。
以Dato-DXd 為例，2024 年 5 月，一項名為 TROPION-Lung01 的 III 期肺癌試驗顯示，與化療藥物多西他賽相比，在既往接受過治療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，Dato-DXd 并未顯著提高患者的OS。 Dato-DXd 治療的患者平均總生存期為 12.9 個月，而接受多西他賽治療的患者為 11.8 個月（HR=0.94, 95% CI, 0.78-1.14；P=0.0530），沒達到統(tǒng)計學(xué)差異。
基于此，第一三共和阿斯利康撤回了之前向FDA提交的Dato-DXd用于治療既往接受過全身治療的局晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的生物制品許可申請（BLA），并向FDA提交了Dato-DXd新的BLA：治療既往接受過全身治療（包括EGFR靶向治療）的具有EGFR突變的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。Dato-DXd能否成為EGFR-TKIs耐藥NSCLC患者的治療選擇，尚待時間給出答案。
吉利德的Trodelvy在拿下兩項乳腺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥之后，也向肺癌領(lǐng)域發(fā)起進攻。在一項比較Trodelvy與多西他賽在經(jīng)治的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的III期臨床試驗EVOKE-01研究中，同樣未能達到OS這一主要終點指標(biāo)：Trodelvy和多西他賽組的中位OS分別為11.1和9.8個月（HR=0.84, 95% CI, 0.68-1.04; P=0.0534）。不過吉利德并未放棄，目前仍在肺癌領(lǐng)域推進Trodelvy的相關(guān)臨床研究。
科倫博泰也在開展SKB264在EGFR突變NSCLC中的研究，并已向CDE提交了SKB264在肺癌適應(yīng)癥的上市申請。
如何挖掘TROP2 ADC的潛力？
TROP2 ADC作為腫瘤靶向治療的熱門靶標(biāo)產(chǎn)品之一，已經(jīng)吸引了眾多藥企布局。與HER2相比，由于TROP2在多種上皮來源的腫瘤中是顯著高表達的，理論上來說TROP2 ADC的天花板要比HER2 ADC更高。那么如何挖掘TROP2 ADC的潛力？
目前，聯(lián)合治療已成為TROP2 ADC突圍的新方向。如第一三共就在探索Dato-DXd與奧希替尼或免疫治療的聯(lián)合治療方案，以適應(yīng)不同NSCLC患者群體的需求。默沙東與科倫博泰合作后，也在開展SKB264聯(lián)合K藥的多項臨床研究。
作為ADC的天然優(yōu)質(zhì)靶點使TROP2吸引了全球大大小小的藥企入局。未來能否成功向肺癌、胃癌等這些相關(guān)大癌種拓展，將成為他們下一階段角逐的關(guān)鍵。
參考來源：
1. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-datopotamab-deruxtecan-dlnk-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-negative-breast.
2. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study.
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