春節(jié)前夕,先聲藥業(yè)旗下創(chuàng)新藥公司先聲再明宣布,已與艾伯維就其GPRC5DxBCMAxCD3的TCE(T細胞銜接器,T cell-engager)三抗管線SIM0500達成許可選擇協(xié)議,艾伯維將獲得SIM0500的許可選擇性權益,并支付給先聲再明一定的預付款以及最高10.55億美元的選擇性權益付款和里程碑付款,以及大中華區(qū)以外地區(qū)的銷售分成。
目前,SIM0500處于中國和美國進行的臨床I期研究階段,這樣一款臨床早期產品,能夠獲得如此高昂的交易金額,使得三抗熱度迅速攀升。對于艾伯維來說,此次合作,是繼2019年之后,再次買進TCE三抗。
一出一進,艾伯維意在何為?
艾伯維對三抗的布局是具有前瞻性的。早在2019年,艾伯維就與Harpoon達成合作,艾伯維獲得Harpoon的HPN217全球獨家權益的選擇權,Harpoon將負責HPN217的I/II期臨床開發(fā),行使選擇權后,艾伯維將負責未來的臨床開發(fā)、制造和商業(yè)化活動等。
HPN217是Harpoon研發(fā)的一款靶向BCMA的三特異性T細胞激活構建物(TriTAC),包含三個抗體衍生的結合域:結合多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞的BCMA、與T細胞結合的CD3和延長半衰期的白蛋白。
在針對MM患者的I期臨床研究中,HPN217在廣泛的劑量范圍內(2.15-24mg)具有活性,在最高的階梯劑量(12和24mg)中ORR為77%(10/13)。
盡管療效數據還不錯,但在2023年9月,Harpoon卻宣布,艾伯維將不行使對HPN217達成的全球獨家許可選擇權,該合作協(xié)議于2023年10月12日終止,HPN217將繼續(xù)由Harpoon獨家擁有。
進入2024年,TCE交易開始火熱起來,受此影響,艾伯維再次布局TCE三抗。本次交易中的SIM0500是一款人源化 GPRC5D/BCMA/CD3 三特異性抗體,由先聲藥業(yè)通過其專有的TCE多特異性抗體技術平臺開發(fā)。SIM0500結合了低親和力而高靶向啟動的CD3抗體,以及抗G蛋白偶聯(lián)受體C家族5組成員D(GPRC5D)和抗B細胞成熟抗原(BCMA)的兩種抗腫瘤相關抗體。SIM0500 通過多種抗腫瘤機制,展現出針對多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞的強大T細胞毒性效應。
根據已公開信息,目前,靶向GPRC5D/BCMA/CD3的三抗有強生的JNJ-79635322、信達的IBI-3003以及天廣實生物的MBS314等,均處于臨床早期階段,可見艾伯維在三抗方面的布局之早。
下一個黃金風口
與雙抗相比,靶向三個靶點的TCE三抗抗體組合更加豐富多樣,可提供更靈活的靶向策略、更多的抗腫瘤機制,更低的脫靶毒性,以及更高的抗腫瘤能力。因此,TCE三抗已吸引眾多MNC布局,特別是從2024年開始。
2024年1月,默沙東以每股23.00美元現金收購Harpoon Therapeutics,該公司采用專有的TriTAC平臺,開發(fā)了一系列新型TCE。其主要候選藥物HPN328是一種靶向δ樣配體3(DLL3)的T細胞接合物,目前正在進行I/II期臨床試驗,旨在評估HPN328單藥治療與DLL3表達相關的晚期癌癥患者的安全性、耐受性和藥代動力學,同時評估HPN328與阿替利珠單抗聯(lián)合治療小細胞肺癌(SCLC)患者。
2024年5月,默沙東再次與一家眼科公司EyeBio合作,獲得其核心管線Restoret,這是一款FIC三特異性抗體,其優(yōu)勢在于,與傳統(tǒng)通過阻斷VEGF的方式,減少異常血管生成和滲漏,從而減緩疾病進展并改善視力的藥物相比,Restoret則是通過激活Wnt信號通路,從而促進視網膜細胞的再生或保護。目前,Restoret已完成用于糖尿病黃斑水腫(DME)和新生血管性年齡相關性黃斑變性(NVAMD)的Ib/IIa期臨床試驗。
2024年3月,吉利德宣布與Merus達成一項研究合作許可協(xié)議,共同開發(fā)靶向新型雙重腫瘤相關抗原(TAA)的三特異性抗體。根據公開資料,Merus所開發(fā)的Biclonics和Triclonics平臺,兩者統(tǒng)稱為Multiclonics平臺。
Multiclonics平臺所產生的抗體具有高穩(wěn)定性、半衰期長與低免疫原性的特點,而其中的Triclonics平臺能夠設計同時與三個靶標結合的三特異性抗體。根據協(xié)議條款,兩家公司將利用Merus專有的Triclonics平臺以及吉利德在腫瘤學的專業(yè)經驗,來共同研究和開發(fā)多個獨立的臨床前研究項目。
2024年10月,GSK與恩沐生物達成合作,將以3億美元的首付款從恩沐生物收購CMG1A46,后者將有資格獲得總計5.5億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。
CMG1A46是一種靶向CD19/CD20/CD3的TCE三抗,該抗體對B細胞表面的CD19和CD20具有高親和力,對T細胞表面的CD3具有低親和力,可以降低與TCE相關的毒性。CMG1A46是首個進入臨床研究階段的CD19/CD20/CD3三特異性抗體。
同樣入局的還有輝瑞,2024年11月,輝瑞與國內藥企天廣實達成合作協(xié)議,獲得其三抗產品MBS314,該產品是一種針對 GPRC5D/BCMA/CD3 的人源化三特異性抗體,用于復發(fā)、難治性MM 的治療。臨床前結果表明 MBS314 是一種有潛力的MM TCE,并且具有出色的安全性和低 CD3 親和力。
目前三抗藥物研發(fā)仍處于早期階段,全球尚無三抗藥物獲批上市,國內藥企在這一賽道已走在前列。目前國內布局三抗的藥企有基石藥業(yè)、恩沐生物、嘉和生物等等。隨著MNC的大力押注,未來三抗藥物研發(fā)將取得更多成就,無疑也將成為兵家必爭的下一個黃金風口。
參考來源:
1.https://mp.weixin.qq.com/s/CH_EzpcIfrimnJFK67oHcA
2.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/3/gilead-and-merus-announce-collaboration-to-discover-novel-antibody-based-trispecific-t-cell-engagers.
3.GSK enters agreement to acquire CMG1A46 from Chimagen Biosciences to expand immunology pipeline.
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