2025年伊始（2024年最后一天），安斯泰來（Astellas Pharma）旗下重磅藥佐妥昔單抗（zolbetuximab）正式在中國獲批上市，適應癥為：聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于Claudin 18.2（CLDN18.2）陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療。
值得注意的是，佐妥昔單抗是國內(nèi)首 款，同時也是全球首 款獲得批準的Claudin 18.2靶向治療藥物。那么，靶向Claudin 18.2的新藥研發(fā)進展如何了？
理想靶點 vs 不完美的FIC
Claudins（CLDNs）是緊密連接中重要的跨膜蛋白家族，該家族有27個成員，在不同組織和器官中具有不同的表達模式和功能。Claudin 18.2是Claudin 18的一個剪切異構(gòu)體，正常情況下，Claudin 18.2 低水平表達于胃黏膜分化上皮細胞，其主要作用是完成細胞間的連接。
當 Claudin 18.2基因異常激活，蛋白表達異常時，會使細胞膜功能受損，組織通透性增加，促進腫瘤增殖分化和侵襲轉(zhuǎn)移。另外，Claudin 18.2 的過度表達還可能通過激活相關(guān)信號通路，從而促進腫瘤細胞增殖。與HER2僅在胃癌中20%患者群體高表達相比，Claudin 18.2 在胃癌患者中高表達率可達50%-60%。
因此對于胃癌患者來說，Claudin18.2是一個非常理想的靶點。另外研究發(fā)現(xiàn)，除胃癌外，Claudin18.2在胰腺癌、食管癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌和肺腺癌中均高度表達，Claudin18.2靶點被寄予了厚望。
作為Claudin18.2靶點首 款上市藥物，安斯泰來的佐妥昔單抗并不完美。佐妥昔單抗是一款靶向Claudin18.2的IgG1抗體，2024年10月，佐妥昔單抗獲FDA批準，之后又順利登陸歐洲、日本等主要市場。
在兩項重要的國際多中心、隨機雙盲III期SPOTLIGHT和GLOW研究中，佐妥昔單抗的療效談不上優(yōu)秀。SPOTLIGHT研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑+mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶），佐妥昔單抗+mFOLFOX6方案將患者的mPFS延長了1.94個月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延長了2.69個月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。
GLOW研究結(jié)果顯示，相比安慰劑+CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑），佐妥昔單抗+CAPOX方案將患者的mPFS延長了1.41個月（8.21月 vs 6.8個月，HR=0..687），mOS延長了2.23個月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。
可以看出，兩項研究中，患者的OS獲益差均不超過3個月，生存獲益提升空間有限。另外佐妥昔單抗對靶點的選擇性不足，導致在兩項研究中，≥3級的不良事件均超過69%。
佐妥昔單抗的不完美，為后來者留足了提升空間。那么，Claudin 18.2靶點研發(fā)進展如何？
單抗、雙抗、ADC、CAR-T，國內(nèi)藥企百花齊放
目前，在Claudin 18.2靶點上，單抗、雙抗、ADC、CAR-T技術(shù)路線百花齊放，其中單抗仍然是主流。
國內(nèi)明濟生物、奧賽康、創(chuàng)勝的Claudin 18.2單抗研發(fā)進展靠前。明濟生物自主研發(fā)的FG-M108以適中親和力高特異性的靶向Claudin 18.2陽性腫瘤細胞，并通過增強的ADCC效應等充分調(diào)動機體的免疫功能來殺傷腫瘤。I/II期臨床研究顯示，F(xiàn)G-M108在治療Claudin 18.2陽性的胃癌患者中具有潛在的療效和良好的耐受性。2023年12月，明濟生物啟動了FG-M108的III期FG-M108-04研究。
奧賽康的ASKB589是一款靶向Claudin 18.2的重組人源化單克隆抗體。2024年1月，奧賽康在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了ASKB589的III期臨床試驗。
創(chuàng)勝集團的Claudin 18.2單抗TST001在2023年啟動了III期臨床試驗，旨在評價TST001+PD-1抗體+化療一線治療Claudin18.2陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌的療效和安全性。
除此之外，石藥、君實、齊魯、再鼎等國內(nèi)頭部藥企均有加碼。
Claudin 18.2雙抗領(lǐng)域，阿斯利康/和鉑醫(yī)藥的Claudin 18.2/CD3雙抗AZD5863正在進行I/II期臨床研究，預計2026年底完成。AZD5863由和鉑醫(yī)藥研發(fā)。2022年4月7日，和鉑醫(yī)藥將AZD5863的全球權(quán)益授權(quán)給阿斯利康，該產(chǎn)品采用2+1價態(tài)設(shè)計，F(xiàn)c效應被去除，具有更好的活性和治療窗。
國內(nèi)康方生物的Claudin 18.2/CD47 雙抗AK132 是一種不對稱雙特異性抗體，可同時靶向和阻斷Claudin 18.2和 CD47，并具有野生型 IgG1 Fc 結(jié)構(gòu)，目前已進入臨床研究階段。
ADC是Claudin 18.2靶點的重點研發(fā)方向，得益于國內(nèi)ADC技術(shù)發(fā)展紅利，這一賽道有眾多藥企參與。目前處于臨床階段的有康諾亞/樂普生物/阿斯利康的CMG901、信達生物/羅氏的IBI343、BMS/禮信醫(yī)藥的LM-302、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904、德琪醫(yī)藥的ATG-022、榮昌生物的RC118、信諾維的XNW27011等。
CAR-T領(lǐng)域，目前全球在研的Claudin 18.2 CAR-T多達20余款，主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。進展最快的是科濟CT041（舒瑞基奧侖賽），2024年12月30日，科濟藥業(yè)宣布，CT041的一項關(guān)鍵II期臨床試驗CT041-ST-01(NCT04581473)已達到主要終點。
鑒于龐大的患者人群和寬松的競爭環(huán)境，Claudin 18.2靶點研發(fā)熱度一直非常高，國內(nèi)外均有不少藥企參與進來， 從臨床表現(xiàn)和布局數(shù)量上來看，本土創(chuàng)新藥已成為一股不可忽視的力量。
參考來源：
1. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022;10(1):38. Published 2022 May 31. doi:10.1186/s40364-022-00385-1.
2. Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med (2023).
3. Clinicaltrials.gov網(wǎng)站
4. AK132，a first-in-class asymmetric Claudin18.2/CD47 bispecific antibody for cancer immunotherapy.
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