2025年2月17日，CDE 官網(wǎng)公示輝瑞 1 類(lèi)新藥 Pan-KRAS 抑制劑 PF-07934040 片在國內首次獲批臨床，用于治療攜帶 KRAS 突變的晚期實(shí)體瘤。
KRAS 突變：癌癥治療的難題
KRAS 突變在癌癥患者群體中具有較高的普遍性，約 23%-25% 的癌癥患者存在 KRAS 突變，。其廣泛分布于多種常見(jiàn)癌癥類(lèi)型。在胰腺癌中，KRAS 突變比例高達約 90%，幾乎涵蓋了絕大部分胰腺癌患者；在結直腸癌中，KRAS 突變率約為 30%-40%，占據相當比例；在肺癌，尤其是非小細胞肺癌中，KRAS 突變率約為 15%-20%，亦不容忽視。上述數據表明，KRAS 突變與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展存在緊密關(guān)聯(lián)，對患者生命健康構成嚴重威脅。
KRAS 突變類(lèi)型呈現出豐富的多樣性，其中 G12C、G12D、G12R、G12A 等為較為常見(jiàn)的突變類(lèi)型。不同突變類(lèi)型在不同癌癥中的分布及發(fā)生頻率存在顯著(zhù)差異。例如，G12C 突變在非小細胞肺癌中較為常見(jiàn)，約占所有 KRAS 突變的 44％ ，在結直腸癌中占 3%-4% ，在胰腺癌中占 2％；而 G12D 突變在胰腺癌和結直腸癌中占比較高 ，分別達 47% 和 44%，在非小細胞肺癌中占 17%。這些不同的突變類(lèi)型對腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應以及患者預后均可能產(chǎn)生不同程度的影響。因此，深入探究 KRAS 突變的普遍性及類(lèi)型，對于癌癥的精準診斷、個(gè)體化治療以及預后評估具有至關(guān)重要的意義。
盡管醫學(xué)科研人員在 KRAS 抑制劑的研發(fā)領(lǐng)域持續探索，目前全球已有 4 款 KRAS 抑制劑獲批上市，但值得關(guān)注的是，這 4 款均為 KRAS G12C 抑制劑，僅對攜帶 KRAS G12C 突變的癌癥患者有效。然而，如前文所述，KRAS 突變類(lèi)型豐富多樣，除 G12C 突變外，還存在 G12D、G12R、G12A 等多種常見(jiàn)突變類(lèi)型
Pan-KRAS 抑制劑作用機制
Pan-KRAS 抑制劑作用機制獨特，能同時(shí)抑制多種 KRAS 突變類(lèi)型，比現有 KRAS G12C 抑制劑更具優(yōu)勢。它進(jìn)入人體后，會(huì )精準結合突變的 KRAS 蛋白，讓其無(wú)法激活下游信號傳導通路。正常細胞中，KRAS 蛋白通過(guò)與 GTP、GDP 結合和水解，在激活態(tài)和失活態(tài)間轉換，調控細胞生理過(guò)程。但 KRAS 基因突變時(shí)，突變蛋白會(huì )穩定在激活態(tài)，持續傳遞生長(cháng)信號，引發(fā)腫瘤。
Pan-KRAS 抑制劑能與 KRAS 蛋白結合，干擾其與 GTP 結合或促進(jìn) GTP 水解，使蛋白恢復失活態(tài)，阻斷下游如 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等重要信號通路，遏制腫瘤細胞生長(cháng)、增殖和轉移，還能調節細胞周期蛋白表達，誘導腫瘤細胞凋亡。
此外，Pan-KRAS 抑制劑與其他靶向藥聯(lián)用有協(xié)同增效作用，可多靶點(diǎn)打擊腫瘤細胞，全面阻斷其生存和增殖信號，如與 MEK、PI3K 抑制劑聯(lián)用，能分別抑制 KRAS 下游不同信號通路，增強抑瘤效果，還可降低單藥劑量，減少不良反應，給患者帶來(lái)更好治療體驗和生存獲益。
Pan-KRAS 臨床研究進(jìn)展
目前，輝瑞正在海外積極開(kāi)展一項關(guān)于 PF-07934040 的 I 期臨床試驗（NCT06447662） ，旨在全面評估該藥物的療效和安全性。這項試驗設計嚴謹、科學(xué)，具有重要的臨床意義。
試驗主要針對 KRAS 基因突變的晚期實(shí)體瘤患者，包括非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌等常見(jiàn)且難治的癌癥類(lèi)型。計劃入組 330 名受試者，通過(guò)嚴格的篩選標準，確保研究對象具有代表性，能夠準確反映藥物在不同患者群體中的作用效果。
在試驗過(guò)程中，研究人員將密切監測患者的各項指標，包括腫瘤大小的變化、腫瘤標志物的水平、患者的生存質(zhì)量等。主要研究指標預計將在 2027 年 7 月完成 ，屆時(shí)將為我們揭示 PF-07934040 在治療晚期實(shí)體瘤方面的真實(shí)療效和安全性數據。如果試驗結果積極，將為攜帶 KRAS 突變的晚期實(shí)體瘤患者提供一種全新的、有效的治療選擇，有望顯著(zhù)改善患者的預后和生存質(zhì)量，為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)重大突破。我們滿(mǎn)懷期待地關(guān)注著(zhù)這項臨床試驗的進(jìn)展，希望 PF-07934040 能夠在臨床研究中展現出卓越的療效，為廣大癌癥患者帶來(lái)福音。
市場(chǎng)前景
隨著(zhù)對癌癥發(fā)病機制研究的不斷深入以及精準醫療理念的廣泛普及，KRAS 抑制劑市場(chǎng)呈現出迅猛的增長(cháng)態(tài)勢。根據恒州博智（QYR）的統計及預測，2023 年全球 KRAS G12C 抑制劑市場(chǎng)銷(xiāo)售額達到了 1.3 億美元，預計 2030 年將飆升至 25.99 億美元，年復合增長(cháng)率（CAGR）高達 47.0%（2024 - 2030） 。這一數據充分顯示了 KRAS 抑制劑市場(chǎng)的巨大潛力和廣闊前景。
而 Pan-KRAS 抑制劑由于能夠覆蓋多種 KRAS 突變類(lèi)型，相較于僅針對 KRAS G12C 突變的抑制劑，具有更廣泛的適用人群和更好的治療效果，其市場(chǎng)潛力更是不可估量。據估計，僅 KRAS G12C 和 KRAS G12D 就將是一個(gè)約超 100 億美元的市場(chǎng) ，而 Pan-KRAS 突變可以覆蓋多個(gè)瘤種，全球每年有 270 萬(wàn)患者攜帶 KRAS 突變，其市場(chǎng)價(jià)值大約是 KRAS G12C 抑制劑的 8 倍左右 。這意味著(zhù)，一旦 Pan-KRAS 抑制劑成功獲批上市，將極大地改變現有的 KRAS 抑制劑市場(chǎng)格局，成為癌癥治療領(lǐng)域的重要力量。
從市場(chǎng)競爭格局來(lái)看，目前全球范圍內已有眾多藥企在 Pan-KRAS 抑制劑領(lǐng)域展開(kāi)激烈角逐 。除了輝瑞的 PF-07934040，還有加科思的 JAB-23E73、瓔黎藥業(yè)的 YL-17231、百濟神州的 BGB-53038 等多款藥物進(jìn)入臨床階段 。這些企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中各顯神通，不斷優(yōu)化藥物的作用機制、提高療效、降低副作用，力求在市場(chǎng)競爭中占據優(yōu)勢地位。未來(lái)，隨著(zhù)更多 Pan-KRAS 抑制劑的上市，市場(chǎng)競爭將愈發(fā)激烈，這將促使企業(yè)不斷創(chuàng )新和改進(jìn)，為患者提供更優(yōu)質(zhì)、更高效的治療藥物。
對于癌癥患者而言，Pan-KRAS 抑制劑的上市無(wú)疑是一個(gè)重大的福音。它將為那些攜帶不同 KRAS 突變類(lèi)型的患者提供有效的治療手段，顯著(zhù)延長(cháng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，Pan-KRAS 抑制劑與其他靶向藥物的聯(lián)合使用，也將為癌癥的綜合治療帶來(lái)更多的可能性，為患者帶來(lái)更多的生存希望。
結語(yǔ)
輝瑞 Pan-KRAS 抑制劑 PF-07934040 在國內獲批臨床，是癌癥治療領(lǐng)域的又一次前進(jìn)。隨著(zhù)越來(lái)越多的 Pan-KRAS 抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，癌癥治療將迎來(lái)更加精準、高效的時(shí)代。
參考來(lái)源：
1、 輝瑞公司官網(wǎng)
2、 CDE官網(wǎng)
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