2025年2月17日，CDE 官網(wǎng)公示輝瑞 1 類新藥 Pan-KRAS 抑制劑 PF-07934040 片在國內(nèi)首次獲批臨床，用于治療攜帶 KRAS 突變的晚期實(shí)體瘤。
KRAS 突變：癌癥治療的難題
KRAS 突變?cè)诎┌Y患者群體中具有較高的普遍性，約 23%-25% 的癌癥患者存在 KRAS 突變，。其廣泛分布于多種常見癌癥類型。在胰腺癌中，KRAS 突變比例高達(dá)約 90%，幾乎涵蓋了絕大部分胰腺癌患者；在結(jié)直腸癌中，KRAS 突變率約為 30%-40%，占據(jù)相當(dāng)比例；在肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌中，KRAS 突變率約為 15%-20%，亦不容忽視。上述數(shù)據(jù)表明，KRAS 突變與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展存在緊密關(guān)聯(lián)，對(duì)患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
KRAS 突變類型呈現(xiàn)出豐富的多樣性，其中 G12C、G12D、G12R、G12A 等為較為常見的突變類型。不同突變類型在不同癌癥中的分布及發(fā)生頻率存在顯著差異。例如，G12C 突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中較為常見，約占所有 KRAS 突變的 44％ ，在結(jié)直腸癌中占 3%-4% ，在胰腺癌中占 2％；而 G12D 突變?cè)谝认侔┖徒Y(jié)直腸癌中占比較高 ，分別達(dá) 47% 和 44%，在非小細(xì)胞肺癌中占 17%。這些不同的突變類型對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)以及患者預(yù)后均可能產(chǎn)生不同程度的影響。因此，深入探究 KRAS 突變的普遍性及類型，對(duì)于癌癥的精準(zhǔn)診斷、個(gè)體化治療以及預(yù)后評(píng)估具有至關(guān)重要的意義。
盡管醫(yī)學(xué)科研人員在 KRAS 抑制劑的研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)探索，目前全球已有 4 款 KRAS 抑制劑獲批上市，但值得關(guān)注的是，這 4 款均為 KRAS G12C 抑制劑，僅對(duì)攜帶 KRAS G12C 突變的癌癥患者有效。然而，如前文所述，KRAS 突變類型豐富多樣，除 G12C 突變外，還存在 G12D、G12R、G12A 等多種常見突變類型
Pan-KRAS 抑制劑作用機(jī)制
Pan-KRAS 抑制劑作用機(jī)制獨(dú)特，能同時(shí)抑制多種 KRAS 突變類型，比現(xiàn)有 KRAS G12C 抑制劑更具優(yōu)勢。它進(jìn)入人體后，會(huì)精準(zhǔn)結(jié)合突變的 KRAS 蛋白，讓其無法激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路。正常細(xì)胞中，KRAS 蛋白通過與 GTP、GDP 結(jié)合和水解，在激活態(tài)和失活態(tài)間轉(zhuǎn)換，調(diào)控細(xì)胞生理過程。但 KRAS 基因突變時(shí)，突變蛋白會(huì)穩(wěn)定在激活態(tài)，持續(xù)傳遞生長信號(hào)，引發(fā)腫瘤。
Pan-KRAS 抑制劑能與 KRAS 蛋白結(jié)合，干擾其與 GTP 結(jié)合或促進(jìn) GTP 水解，使蛋白恢復(fù)失活態(tài)，阻斷下游如 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR 等重要信號(hào)通路，遏制腫瘤細(xì)胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移，還能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
此外，Pan-KRAS 抑制劑與其他靶向藥聯(lián)用有協(xié)同增效作用，可多靶點(diǎn)打擊腫瘤細(xì)胞，全面阻斷其生存和增殖信號(hào)，如與 MEK、PI3K 抑制劑聯(lián)用，能分別抑制 KRAS 下游不同信號(hào)通路，增強(qiáng)抑瘤效果，還可降低單藥劑量，減少不良反應(yīng)，給患者帶來更好治療體驗(yàn)和生存獲益。
Pan-KRAS 臨床研究進(jìn)展
目前，輝瑞正在海外積極開展一項(xiàng)關(guān)于 PF-07934040 的 I 期臨床試驗(yàn)（NCT06447662） ，旨在全面評(píng)估該藥物的療效和安全性。這項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)，具有重要的臨床意義。
試驗(yàn)主要針對(duì) KRAS 基因突變的晚期實(shí)體瘤患者，包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等常見且難治的癌癥類型。計(jì)劃入組 330 名受試者，通過嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，確保研究對(duì)象具有代表性，能夠準(zhǔn)確反映藥物在不同患者群體中的作用效果。
在試驗(yàn)過程中，研究人員將密切監(jiān)測患者的各項(xiàng)指標(biāo)，包括腫瘤大小的變化、腫瘤標(biāo)志物的水平、患者的生存質(zhì)量等。主要研究指標(biāo)預(yù)計(jì)將在 2027 年 7 月完成 ，屆時(shí)將為我們揭示 PF-07934040 在治療晚期實(shí)體瘤方面的真實(shí)療效和安全性數(shù)據(jù)。如果試驗(yàn)結(jié)果積極，將為攜帶 KRAS 突變的晚期實(shí)體瘤患者提供一種全新的、有效的治療選擇，有望顯著改善患者的預(yù)后和生存質(zhì)量，為癌癥治療領(lǐng)域帶來重大突破。我們滿懷期待地關(guān)注著這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，希望 PF-07934040 能夠在臨床研究中展現(xiàn)出卓越的療效，為廣大癌癥患者帶來福音。
市場前景
隨著對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入以及精準(zhǔn)醫(yī)療理念的廣泛普及，KRAS 抑制劑市場呈現(xiàn)出迅猛的增長態(tài)勢。根據(jù)恒州博智（QYR）的統(tǒng)計(jì)及預(yù)測，2023 年全球 KRAS G12C 抑制劑市場銷售額達(dá)到了 1.3 億美元，預(yù)計(jì) 2030 年將飆升至 25.99 億美元，年復(fù)合增長率（CAGR）高達(dá) 47.0%（2024 - 2030） 。這一數(shù)據(jù)充分顯示了 KRAS 抑制劑市場的巨大潛力和廣闊前景。
而 Pan-KRAS 抑制劑由于能夠覆蓋多種 KRAS 突變類型，相較于僅針對(duì) KRAS G12C 突變的抑制劑，具有更廣泛的適用人群和更好的治療效果，其市場潛力更是不可估量。據(jù)估計(jì)，僅 KRAS G12C 和 KRAS G12D 就將是一個(gè)約超 100 億美元的市場 ，而 Pan-KRAS 突變可以覆蓋多個(gè)瘤種，全球每年有 270 萬患者攜帶 KRAS 突變，其市場價(jià)值大約是 KRAS G12C 抑制劑的 8 倍左右 。這意味著，一旦 Pan-KRAS 抑制劑成功獲批上市，將極大地改變現(xiàn)有的 KRAS 抑制劑市場格局，成為癌癥治療領(lǐng)域的重要力量。
從市場競爭格局來看，目前全球范圍內(nèi)已有眾多藥企在 Pan-KRAS 抑制劑領(lǐng)域展開激烈角逐 。除了輝瑞的 PF-07934040，還有加科思的 JAB-23E73、瓔黎藥業(yè)的 YL-17231、百濟(jì)神州的 BGB-53038 等多款藥物進(jìn)入臨床階段 。這些企業(yè)在研發(fā)過程中各顯神通，不斷優(yōu)化藥物的作用機(jī)制、提高療效、降低副作用，力求在市場競爭中占據(jù)優(yōu)勢地位。未來，隨著更多 Pan-KRAS 抑制劑的上市，市場競爭將愈發(fā)激烈，這將促使企業(yè)不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，為患者提供更優(yōu)質(zhì)、更高效的治療藥物。
對(duì)于癌癥患者而言，Pan-KRAS 抑制劑的上市無疑是一個(gè)重大的福音。它將為那些攜帶不同 KRAS 突變類型的患者提供有效的治療手段，顯著延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，Pan-KRAS 抑制劑與其他靶向藥物的聯(lián)合使用，也將為癌癥的綜合治療帶來更多的可能性，為患者帶來更多的生存希望。
結(jié)語
輝瑞 Pan-KRAS 抑制劑 PF-07934040 在國內(nèi)獲批臨床，是癌癥治療領(lǐng)域的又一次前進(jìn)。隨著越來越多的 Pan-KRAS 抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，癌癥治療將迎來更加精準(zhǔn)、高效的時(shí)代。
參考來源：
1、 輝瑞公司官網(wǎng)
2、 CDE官網(wǎng)
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