GPC3，即磷脂酰肌醇蛋白聚糖Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成員。GPC3，又稱(chēng)為DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBS和SGBS1，是一種相對分子量為66Kda的細胞外糖蛋白，包含一個(gè)580個(gè)氨基酸的核心蛋白和兩條位于C-端的HS鏈，其中核心蛋白通過(guò)糖基磷脂酰肌醇 （GPI）錨連在細胞膜表面上。
關(guān)于GPC3
GPC3是細胞表面多功能的共同受體，通過(guò)調節Wnts、Hedgehogs、成纖維細胞生長(cháng)因子-2 (FGF-2)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)的活性在細胞生長(cháng)和分化中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，GPC3也屬于分泌蛋白，可通過(guò)結合胞外基質(zhì)、生長(cháng)因子和蛋白酶等影響信號傳遞，在調節腫瘤的細胞增殖、分化、黏附和轉移等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。
GPC3在正常成人組織中表達極低或幾乎不表達，但在多種腫瘤中表達顯著(zhù)上調，尤其是肝細胞癌（HCC，大約在70%-80%的肝細胞癌中表達）。研究發(fā)現，GPC3表達提高后會(huì )促進(jìn)C-myc的表達，形成正反饋信號回路，最終導致肝細胞癌的發(fā)生與發(fā)展。而且，GPC3以可溶形式（sGPC3）釋放到外周，結合AFP，進(jìn)一步提高肝臟腫瘤無(wú)創(chuàng )診斷的敏感性。
GPC3靶向藥進(jìn)展
GPC3被認為是肝細胞癌等腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，目前全球藥企針對該靶點(diǎn)已開(kāi)發(fā)出多款藥物，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，在研GPC3靶向藥還處于早期階段，最快處于2期臨床。而且，在研GPC3靶向藥藥物類(lèi)型非常多元化，涉及CAR-T、ADC、雙抗、T細胞療法。不過(guò)，GPC3靶向藥的研發(fā)并不順利，不少項目在臨床階段折戟，如ERY974。
具體品種來(lái)看，CAR031是一款針對GPC3的裝甲型CAR-T療法，其基于阿斯利康新型的GPC3靶向CAR-T（AZD5851），由阿斯利康的轉化生長(cháng)因子-β受體II（TGFβRII）顯性負裝甲發(fā)現平臺設計、并由西比曼在中國生產(chǎn)。AACR 2023年年會(huì )上公布的數據顯示：C-CAR031在晚期肝細胞癌患者中具有良好的抗腫瘤活性和穩健的PK/PD特征。
CAR031是首個(gè)在肝癌治療上顯示具有顯著(zhù)療效的CAR-T療法。ASCO 2024上公布的C-CAR031在晚期肝細胞癌患者中開(kāi)展的首次人體研究結果顯示：對于接受過(guò)多線(xiàn)治療的晚期肝細胞癌患者，C-CAR031的安全性可控，且具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。具體數據為：截至2024年1月5日，共24名患者在4個(gè)劑量水平(DL)下接受了C-CAR031輸注。22名患者療效可評估，其中90.9%的患者出現腫瘤縮小，中位縮小率為44.0%。所有劑量水平組患者的疾病控制率為90.9%，客觀(guān)緩解率(ORR)為50.0%。
Ori-C101是一款靶向GPC3的CAR-T，擁有高特異性、高親和力的靶向GPC3全人源抗體序列和獨特的信號激活元件Ori。該藥能成倍提升記憶性免疫細胞的擴增效率，有效突破腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質(zhì)的物理屏障，抵御腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，增強CAR-T在體內的抗腫瘤活性和持久性，具有更好的防止復發(fā)潛力。
ASCO 2021年會(huì )上公布的臨床研究結果顯示：Ori-C101在GPC3陽(yáng)性晚期肝癌患者中表現出卓越的有效性，客觀(guān)緩解率（ORR）為44%，疾病控制率（DCR) 為 78%。
MGR006A是樂(lè )普生物基于HI-TOPi技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的GPC3靶向ADC。AACR 2024年會(huì )上公布的數據顯示：MGR006A具有良好的內吞活性和GPC3結合力，在多個(gè)不同GPC3表達水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現出強大且劑量依賴(lài)的抗腫瘤功能，同時(shí)在食蟹猴毒理實(shí)驗中表現出良好的耐受性。
BC2027是智康弘義開(kāi)發(fā)的一款GPC3靶向ADC，在臨床前研究中表現出非常出色的GPC3結合和內吞活性，并且采用了對肝細胞癌、鱗狀非小細胞肺癌等腫瘤更敏感、且具有旁觀(guān)者效應的有效載荷（Payload）以提升腫瘤殺傷活性。2024年4月，該藥獲FDA臨床研究許可。
CMD011是時(shí)邁藥業(yè)基于自主開(kāi)發(fā)的抗體篩選文庫和完全自主知識產(chǎn)權的雙抗平臺構建的腫瘤細胞靶點(diǎn)+免疫細胞靶點(diǎn)組合的全人源雙抗藥物，通過(guò)共結合GPC3陽(yáng)性腫瘤細胞和CD3陽(yáng)性T細胞誘導T細胞活化并殺傷腫瘤細胞。而且，該藥基于時(shí)邁擁有自主知識產(chǎn)權的HBiTE平臺的獨特設計避免了由同源二聚體導致的T細胞過(guò)度激活毒副作用，能夠在保持高效抗腫瘤活性的同時(shí)降低非特異性毒性。2025年2月，CMD011獲得FDA默示許可，擬用于治療晚期肝細胞癌，成為全球第三個(gè)獲得FDA臨床試驗批準的GPC3/CD3雙抗。
ABZ-706（RYZ801）是RayzeBio（2023年12月被BMS收購）開(kāi)發(fā)的一款靶向GPC3的Ac225放射性藥物，是一種新型專(zhuān)利肽。2023年3月，艾博茲醫藥從RayzeBio獲得RYZ801藥物的大中華區授權。在肝細胞癌異種移植模型的臨床前研究中：GPC3結合肽顯示了特異性腫瘤攝取和顯著(zhù)的腫瘤生長(cháng)抑制，包括通過(guò)單劑量給予Ac225引起的腫瘤回歸。ABZ-706可顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，持久消退，延長(cháng)生存期，且耐受性良好。2024年12月， BMS與艾博茲醫藥簽訂協(xié)議，重新取得ABZ-706在大中華區(包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣市場(chǎng))開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨家權利。
總結：
肝細胞癌素有“癌王”之稱(chēng)，全球5年生存率不足15%，且70%以上確診時(shí)已為晚期。近年來(lái)晚期肝細胞治療雖取得一定進(jìn)展，但患者的生存獲益依然有限，為實(shí)現明顯突破。GPC3作為肝細胞癌等實(shí)體瘤治療的潛力靶點(diǎn)，為肝細胞癌的治療帶來(lái)新的希望。目前，多款GPC3靶向藥被開(kāi)發(fā)用于治療肝細胞癌，其中阿斯利康的CAR031取得可喜進(jìn)展。此外，GPC3靶向藥比較多元化，涉及雙抗、ADC、CAR-T等熱門(mén)賽道。期待GPC3靶點(diǎn)早日取得重大突破。
參考資料：
1.《GPC3：治療肝細胞癌的新型、有前景的靶點(diǎn)》.藥研網(wǎng).2025年02月26日
2.《GPC3：聚焦肝癌，成為潛力靶點(diǎn)，康諾亞全球 領(lǐng)先》.藥怪站住.2024年04月23日
3.《BMS：重獲GPC3靶向核藥的大中華區權益》.凱萊英藥聞.2024年12月19日 11:19
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