近年來，制藥行業(yè)的綠色轉(zhuǎn)型成為熱議話題，而連續(xù)制造（Continuous Manufacturing）作為核心技術(shù)之一，正逐漸成為行業(yè)變革的驅(qū)動(dòng)力。從國家層面發(fā)布的《關(guān)于加快經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展全面綠色轉(zhuǎn)型的意見》到ICH Q13指導(dǎo)原則的落地，連續(xù)制造憑借其縮短流程、降低能耗的技術(shù)特性，逐漸成為行業(yè)綠色轉(zhuǎn)型的核心抓手，但這一過程中仍面臨設(shè)備國產(chǎn)化、工藝驗(yàn)證、監(jiān)管適配等現(xiàn)實(shí)瓶頸。這像極了當(dāng)年生物藥崛起時(shí)的場景：所有人都知道這是未來，但沒人能準(zhǔn)確預(yù)測轉(zhuǎn)折點(diǎn)何時(shí)到來。

       技術(shù)代差帶來的效率躍升

       若將傳統(tǒng)批次生產(chǎn)比作老式火車，連續(xù)制造更像是高鐵系統(tǒng)——前者需要頻繁停靠站點(diǎn)裝卸貨物，后者卻能實(shí)現(xiàn)不間斷的高速運(yùn)行。這種代際差異在原料藥合成環(huán)節(jié)尤為明顯：傳統(tǒng)工藝中，物料需在不同反應(yīng)釜間反復(fù)轉(zhuǎn)移，每個(gè)環(huán)節(jié)結(jié)束后都要經(jīng)歷冷卻、取樣、檢測的漫長等待；而連續(xù)制造通過微通道反應(yīng)器等設(shè)備實(shí)現(xiàn)物料的動(dòng)態(tài)流動(dòng)，反應(yīng)溫度、壓力、流速等參數(shù)實(shí)時(shí)調(diào)控，將原本需要數(shù)周的生產(chǎn)周期壓縮至幾十小時(shí)。以心血管藥物合成工藝為例，連續(xù)化改造后不僅反應(yīng)效率提升30%，每公斤產(chǎn)品的能耗成本更是直降25%，這種效率優(yōu)勢在集采壓價(jià)成為常態(tài)的今天顯得尤為珍貴。

       政策風(fēng)向進(jìn)一步推高了行業(yè)熱情，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）2023年發(fā)布的《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則》，為技術(shù)落地提供了清晰的監(jiān)管路徑。地方政府的創(chuàng)新實(shí)踐也為連續(xù)制造做了示范，深圳“工業(yè)上樓”模式將生產(chǎn)設(shè)備垂直分布在高層廠房，通過立體化布局實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造的物理空間優(yōu)化，這種“向天空要效率”的做法正在長三角、珠三角等土地資源緊張區(qū)域快速復(fù)制。

       設(shè)備國產(chǎn)化率低、工藝驗(yàn)證復(fù)雜、監(jiān)管審批周期長，這些硬骨頭該怎么啃？

       當(dāng)行業(yè)為連續(xù)制造描繪美好藍(lán)圖時(shí)，車間里的工程師們正在與現(xiàn)實(shí)的“攔路虎”搏斗。走進(jìn)任何一家轉(zhuǎn)型中的藥企，都能聽到類似的抱怨：“進(jìn)口反應(yīng)器價(jià)格夠買套商品房，國產(chǎn)設(shè)備又不敢用在主力產(chǎn)品線上?！蹦壳拔⑼ǖ婪磻?yīng)器、連續(xù)層析系統(tǒng)等核心裝備的國產(chǎn)化率不足30%，康寧、賽多利斯等外企仍然把控著高端市場。這種困境不僅關(guān)乎技術(shù)差距，比如某國產(chǎn)設(shè)備商研發(fā)的微反應(yīng)器精度已達(dá)國際水平，但藥企寧愿支付三倍價(jià)格采購進(jìn)口設(shè)備，只為規(guī)避工藝驗(yàn)證時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn),這種信任赤字比技術(shù)短板更難跨越。

       質(zhì)量管控體系的重構(gòu)則是另一場靜默革命。傳統(tǒng)批次生產(chǎn)依賴終端產(chǎn)品檢測，好比期末考試的“一考定終身”；連續(xù)制造卻要求實(shí)時(shí)監(jiān)控每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，相當(dāng)于在流水線上安裝數(shù)百個(gè)攝像頭進(jìn)行全程直播。東富龍推出的智能連續(xù)生產(chǎn)線集成了近紅外光譜、激光粒度儀等過程分析工具，理論上能實(shí)現(xiàn)混合均勻度、水分含量的毫秒級(jí)監(jiān)測。但實(shí)際操作中，南方梅雨季的濕度波動(dòng)就曾導(dǎo)致傳感器頻繁誤報(bào)，暴露出現(xiàn)有算法對(duì)復(fù)雜工況的適應(yīng)短板。這種“機(jī)器認(rèn)為不合格，老師傅覺得沒問題”的認(rèn)知沖突，正在倒逼質(zhì)量控制從經(jīng)驗(yàn)主義向數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型。

       政策鼓勵(lì)與審批現(xiàn)實(shí)的溫差，讓不少藥企在轉(zhuǎn)型路上躊躇不前。美國FDA雖在2015年就批準(zhǔn)了首個(gè)連續(xù)制造藥物，但強(qiáng)生將HIV藥物Prezista轉(zhuǎn)為連續(xù)生產(chǎn)仍耗費(fèi)五年時(shí)間，期間進(jìn)行的2000多次工藝驗(yàn)證足以讓中小藥企望而卻步。國內(nèi)監(jiān)管部門展現(xiàn)出更大魄力，CDE允許采用動(dòng)態(tài)控制策略，即生產(chǎn)工藝參數(shù)可在一定范圍內(nèi)實(shí)時(shí)調(diào)整，這相當(dāng)于給連續(xù)制造開了綠色通道。但企業(yè)擔(dān)憂的是：工藝變更后的穩(wěn)定性試驗(yàn)是否仍需耗時(shí)半年？當(dāng)“快速調(diào)整”的技術(shù)優(yōu)勢遇上“按部就班”的審評(píng)體系，這種制度性摩擦可能抵消技術(shù)創(chuàng)新的先發(fā)優(yōu)勢。

       困境催生創(chuàng)新

       面對(duì)重重阻礙，行業(yè)探索者正從不同維度撕開突破口。海正藥業(yè)投入1.7億元打造的數(shù)字化工廠頗具代表性：通過將合成生物學(xué)與連續(xù)制造深度融合，實(shí)現(xiàn)從原料投料到成品包裝的全程無人化操作。其立體物流設(shè)計(jì)反應(yīng)器與純化系統(tǒng)通過垂直管道直連，物料轉(zhuǎn)運(yùn)耗時(shí)歸零，這種空間換效率的思維為土地資源受限的企業(yè)提供了新解法?？鐕揞^的打法則是技術(shù)生態(tài)輸出，康寧公司在張江建立的連續(xù)流創(chuàng)新中心采用“技術(shù)超市”模式，藥企帶著分子式前來，48小時(shí)內(nèi)即可獲得定制化的小試工藝方案，這種“交鑰匙”服務(wù)正在降低企業(yè)的試錯(cuò)門檻。

       東富龍倡導(dǎo)的“上下樓即上下游”模式，把設(shè)備商、藥企、高校整合在同一產(chǎn)業(yè)園，曾經(jīng)需要跨省協(xié)調(diào)的技術(shù)攻關(guān)，現(xiàn)在變成樓上樓下的即時(shí)協(xié)作。園區(qū)管理者對(duì)此的總結(jié)頗為精辟：“現(xiàn)在拼的不是誰設(shè)備先進(jìn)，而是誰能把創(chuàng)新要素?cái)Q成一股繩。”

       展望未來，這場變革可能會(huì)比預(yù)期走得更遠(yuǎn)。諾和諾德用連續(xù)灌流技術(shù)把細(xì)胞密度做到傳統(tǒng)批次的五倍，這給生物藥領(lǐng)域扔了顆深水炸彈。站在行業(yè)轉(zhuǎn)型的十字路口，每個(gè)參與者都在尋找自己的破局點(diǎn)。設(shè)備商在攻關(guān)“卡脖子”技術(shù)的同時(shí)，開始提供工藝開發(fā)服務(wù)；藥企一邊組建跨學(xué)科的連續(xù)制造團(tuán)隊(duì)，一邊投資數(shù)字化基礎(chǔ)設(shè)施；監(jiān)管部門嘗試制定更多更便利的政策為新工藝開綠燈。

       從更宏觀的視角來看，連續(xù)制造的推廣將推動(dòng)制藥行業(yè)從“高能耗、高污染”向“低碳、環(huán)?！鞭D(zhuǎn)型。這不僅是行業(yè)的責(zé)任，也是其在全球綠色經(jīng)濟(jì)浪潮中的必然選擇。正如當(dāng)年汽車行業(yè)從燃油車向電動(dòng)車轉(zhuǎn)型的初期階段，制藥行業(yè)的連續(xù)制造轉(zhuǎn)型注定是一場漫長的馬拉松，而非百米沖刺。

       說到底，連續(xù)制造帶來的不僅是車間里機(jī)器的轟鳴聲改變，也是整個(gè)行業(yè)認(rèn)知框架的刷新。它迫使企業(yè)重新思考三個(gè)根本問題：如何定義藥品質(zhì)量，如何衡量生產(chǎn)效率，如何構(gòu)建競爭優(yōu)勢。那些率先完成這種認(rèn)知迭代的企業(yè)，或許會(huì)在未來十年制藥業(yè)的版圖重塑中，搶到最肥沃的生存之地。

       參考來源：

       [1]葛淵源, 曹輝, 胡彥臣, 王亞敏, 胡迪. 連續(xù)制造技術(shù)的監(jiān)管策略及挑戰(zhàn)J. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2022(06): 904-911.

       [2]BOSTIJN N, VAN R J, VANBILLEMONT B. Continuous manufacturing of a pharmaceutical cream: Investigating continuous powder dispersing and residence time distribution (RTD)J. Eur J Pharm Sci, 2019,132:106-117.

       作者簡介：@Aiden，就職于國內(nèi)某制藥設(shè)備公司，擁有8年制藥行業(yè)生產(chǎn)端核心經(jīng)驗(yàn)，專注于連續(xù)制造工藝優(yōu)化與設(shè)備國產(chǎn)化突破。致力于固體制劑、無菌灌裝等核心設(shè)備的工藝改進(jìn)與智能化升級(jí)，主導(dǎo)車間設(shè)備選型及驗(yàn)證項(xiàng)目，涵蓋粉體工程、自動(dòng)化控制系統(tǒng)等關(guān)鍵領(lǐng)域，助力制藥行業(yè)綠色轉(zhuǎn)型與技術(shù)革新。