數(shù)千年前，秦始皇遣方士徐福出海，遠(yuǎn)赴蓬萊求仙問(wèn)道，以圖長(zhǎng)生，卻求而不得。時(shí)至今日，美國(guó)科技富豪Bryan Johnson曾以17歲兒子的「年輕」血漿替換自身「衰老」血液，企盼青春永駐，檢測(cè)結(jié)果亦證徒勞。

       追求長(zhǎng)生不老與青春永駐，貫穿人類文明古今。近期一項(xiàng)BD出海合作，再度將抗衰領(lǐng)域藥物推至大眾視野。6月26日，邁威生物與美國(guó)抗衰公司Calico Life Science（以下簡(jiǎn)稱Calico）就靶向IL-11療法新藥9MW3811達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。高達(dá)2500萬(wàn)美元的首付款，對(duì)于一款臨床早期產(chǎn)品而言，IL-11靶點(diǎn)藥物緣何得到高度認(rèn)可？

長(zhǎng)生的理性面

       衰老本質(zhì)上是生物學(xué)隨時(shí)間推移的演變過(guò)程。在老齡化加劇的背景下，現(xiàn)代科學(xué)對(duì)抗衰老的認(rèn)知已從單純追求“活得更久”，轉(zhuǎn)向了“活得更健康”。

       隨著全球主要市場(chǎng)老齡化趨勢(shì)加劇，據(jù)興業(yè)研究數(shù)據(jù)，僅心血管疾病、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病的藥物市場(chǎng)規(guī)模累計(jì)就已超過(guò)2萬(wàn)億元，衰老相關(guān)疾病市場(chǎng)前景廣闊。同時(shí)，抗衰老產(chǎn)業(yè)也從最初的保健護(hù)膚，逐漸發(fā)展到了基于生物標(biāo)記物的科學(xué)、個(gè)性化抗衰解決方案。不僅如此，抗衰領(lǐng)域的研究也正在得到越來(lái)越大的投入，2022年，沙特宣布每年投入10億美元，旨在全球范圍內(nèi)投資抗衰老技術(shù)的研發(fā)。

       國(guó)際頂刊Cell發(fā)表的衰老綜述系統(tǒng)闡述了14個(gè)衰老標(biāo)識(shí)，其中慢性炎癥赫然在列。這種持續(xù)的低度炎癥狀態(tài)會(huì)漸進(jìn)性損傷組織器官功能，并深度參與多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。

圖1.14個(gè)衰老標(biāo)識(shí)及相關(guān)機(jī)制¹

       慢性無(wú)菌性炎癥在衰老研究中愈發(fā)重要，免疫衰退和促炎基因的不當(dāng)激活成為了衰老和年齡相關(guān)性病理狀態(tài)及壽命縮短的重要標(biāo)志。

       2024年，發(fā)表于Nature一篇文章揭示了IL-11和衰老的密切聯(lián)系。Staurt A. Cook團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，IL-11水平會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而上調(diào)，另由于IL-11深度參與了ERK-mTORC1/JAK-STAT3信號(hào)通路激活，促進(jìn)慢性炎癥狀態(tài)發(fā)生以及纖維化疾病發(fā)展。在人成纖維細(xì)胞連續(xù)傳代研究中，抗IL-11抗體處理組細(xì)胞DNA端粒在晚期代次（P14）和低代次（P4）相似，而且在對(duì)照組觀察到了IL-11依賴性的衰老標(biāo)志物增加。

       另外在動(dòng)物試驗(yàn)中，IL-11基因敲除或給予抗IL-11制劑處理的小鼠表現(xiàn)出了一系列老年相關(guān)疾病或癥狀延緩，包括代謝水平和肌肉功能改善，并減輕了衰老相關(guān)標(biāo)志物、纖維化進(jìn)展和衰弱水平。研究組的小鼠中，雄性小鼠中位壽命延長(zhǎng)22.5%，雌性延長(zhǎng)25%。

圖2.與IL-11相關(guān)的疾病病理³

       目前已有多項(xiàng)研究表明，IL-11參與多種炎癥性疾病的病理過(guò)程，包括多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎、哮喘等。臨床前的一系列研究都證明了IL-11在慢性炎癥、纖維化和衰老中促進(jìn)作用，同時(shí)Stuart團(tuán)隊(duì)還指出IL-11對(duì)腫瘤發(fā)生和腫瘤的免疫逃逸機(jī)制很重要，充分說(shuō)明抗IL-11療法對(duì)包括器官纖維化、腫瘤和衰老導(dǎo)致的代謝衰退、多種疾病并發(fā)和身體虛弱等具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，前途不可限量。

抗衰前沿迎來(lái)中國(guó)變量

       如此廣闊前景的靶點(diǎn)，目前臨床階段的抗IL-11療法卻相對(duì)稀缺。

表1. 全球抗IL-11療法研發(fā)進(jìn)展，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，全球僅有三款直接靶向IL-11的產(chǎn)品進(jìn)入了臨床，包括勃林格殷格翰收購(gòu)Enleofen所得的BI-765423（臨床II期），邁威生物的9MW3811（臨床I期），以及華奧泰生物的TSLP/IL-11雙抗HB-0056（臨床I期）。

       涉及此次合作的9MW3811是邁威生物自主研發(fā)的抗IL-11抗體，已獲得中國(guó)、美國(guó)和澳洲的臨床準(zhǔn)入，申報(bào)適應(yīng)癥包括特發(fā)性肺纖維化（IPF）和實(shí)體瘤，目前已在中國(guó)和澳大利亞完成I期臨床。

       IPF是一種預(yù)后差、持續(xù)進(jìn)展的致死性肺病，嚴(yán)重影響全球約300萬(wàn)患者的生命健康，目前僅吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩款藥物獲批上市，但這兩款藥物無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，療效有限，臨床未滿足需求巨大。

       IL-11作為細(xì)胞衰老和纖維化進(jìn)展的一個(gè)重要病理因子，9MW3811在臨床前小鼠模型中展現(xiàn)出了顯著的抗纖維化能力，有望成為抗IPF等纖維化疾病的有效治療藥物，填補(bǔ)臨床空白。在IPF領(lǐng)域深耕的勃林格殷格翰也早早布局了抗IL-11抗體BI-765423，證明IL-11在治療IPF方面的潛力。

       由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展和衰老密不可分，IL-11靶點(diǎn)也展現(xiàn)出了抗腫瘤相關(guān)活性。邁威生物發(fā)表在NPJ Precision Oncology的數(shù)據(jù)表明，9MW3811可有效阻斷IL-11/IL-11Ra/gp130三體復(fù)合物形成，抑制JAK/STAT3信號(hào)通路，從而顯著減少了腫瘤生長(zhǎng)，另外9MW3811和抗PD-1抗體聯(lián)用也明顯促進(jìn)了CD8+ T淋巴細(xì)胞的活化，與PD-1單抗產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。9MW3811具備可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的能力，可改善PD-1單抗耐藥或響應(yīng)不佳患者群體的腫瘤免疫藥物療效，將來(lái)或許可開(kāi)發(fā)聯(lián)合療法，拓展癌癥患者的治療邊界。

       而提到Calico，或許國(guó)內(nèi)并不是很熟悉，但其在全球抗衰領(lǐng)域已擁有較大影響力。這家總部舊金山的生物科技公司，由谷歌母公司Alphabet與前基因泰克CEO Arthur D. Levinson于2013年共同創(chuàng)立，專注攻克衰老及年齡相關(guān)疾病，曾在Nature發(fā)文研究熱量限制與小鼠遺傳之間的關(guān)聯(lián)。創(chuàng)始人Levinson博士深厚的分子免疫學(xué)與遺傳學(xué)造詣，以及其執(zhí)掌基因泰克十余年的領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)，更賦予公司在生物醫(yī)藥領(lǐng)域深度耕耘的能力。

       早在2014年，Calico即宣布與艾伯維合作，旨在優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，共同發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)并商業(yè)化針對(duì)衰老相關(guān)疾?。òㄉ窠?jīng)退行性疾病和癌癥）的新療法。Calico主要負(fù)責(zé)更前沿的早期藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)。

       雙方先后于2018年及2021年宣布延長(zhǎng)合作至2025年。在投入十?dāng)?shù)億美元、長(zhǎng)達(dá)十余年的深度合作下，已共同推進(jìn)超20個(gè)早期項(xiàng)目，并將合作項(xiàng)目推進(jìn)至IIa期，協(xié)議期限延至2030年。

       在“國(guó)產(chǎn)藥出?！钡拇蟊尘跋拢c頂級(jí)藥企艾伯維的長(zhǎng)期合作并未局限Calico的視野。具備抗衰和抗癌雙重屬性的IL-11靶點(diǎn)吸引了Calico的目光。巨大的適應(yīng)癥拓展?jié)摿Α⑵贩N相對(duì)稀缺的靶點(diǎn)、扎實(shí)的臨床前數(shù)據(jù)共同構(gòu)成了9MW3811的管線價(jià)值，最終讓邁威生物和Calico「牽手成功」。

結(jié) 語(yǔ)

       縱觀人類千年長(zhǎng)生夙愿，終在科學(xué)理性的指導(dǎo)下，回歸「健康壽命」核心。全球老齡化浪潮中，抗衰領(lǐng)域萬(wàn)億級(jí)藍(lán)海將至，其意義遠(yuǎn)超容貌維系，更關(guān)乎消除老年疾病重負(fù)。

       邁威生物以超前戰(zhàn)略眼光，布局全球稀缺IL-11靶點(diǎn)并成功攜手抗衰巨頭Calico，印證了其研發(fā)前瞻性，更展現(xiàn)破局智慧——以全球視野跳脫腫瘤、自免內(nèi)卷紅海，以抗衰領(lǐng)域開(kāi)辟第二曲線。于邁威生物而言，這項(xiàng)合作的意義恐怕不止于項(xiàng)目帶來(lái)的金額收益，更是對(duì)其創(chuàng)新早期研發(fā)能力及數(shù)據(jù)的認(rèn)可，為公司后續(xù)推進(jìn)其他創(chuàng)新品種的BD合作開(kāi)了一個(gè)好頭。

       參考文獻(xiàn)：

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