近日，諾華宣布與Matchpoint Therapeutics達成合作協(xié)議，雙方將共同開發(fā)用于治療炎癥性疾病靶向轉(zhuǎn)錄因子的小分子共價抑制劑新藥。根據(jù)協(xié)議，諾華支付6000萬美元預(yù)付款，最高達10億美元的里程碑金額包括選擇權(quán)執(zhí)行費。
Matchpoint Therapeutics成立于2021年，具有獨特的ACE（Advanced Covalent Exploration）技術(shù)平臺。該平臺整合了機器學習、化學蛋白質(zhì)組學和化合物庫，可以篩選難成藥靶點的共價小分子抑制劑。本次合作是諾華在免疫炎癥疾病領(lǐng)域又一次重金布局。
Matchpoint Therapeutics：將共價藥物用于免疫治療
Matchpoint Therapeutics主要應(yīng)用化學蛋白質(zhì)組學技術(shù)、開發(fā)創(chuàng)新共價小分子藥物。所謂共價藥物，是指通過與靶蛋白的氨基酸殘基結(jié)合，形成共價鍵，抑制其生物學功能。
共價鍵的高親和力使得共價藥物能更長時間與靶蛋白結(jié)合，所以共價藥物比一般的小分子藥物表現(xiàn)出更強的抑制作用。Matchpoint公司的目標是針對已經(jīng)被臨床驗證的靶點，開發(fā)利用共價化學的治療手段。
該公司的先進ACE平臺結(jié)合了多種獨有工具，具有革新共價藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的潛力。ACE平臺能針對豐度很低的靶點，在自然細胞環(huán)境中進行篩選。而且，Matchpoint正在構(gòu)建一個專有的共價化合物文庫，其中既包括能最大限度地識別致病蛋白隱蔽口袋的探針片段，還有能夠以更少的時間和資源推進臨床的候選化合物。
Matchpoint Therapeutics自上市以來，已完成多輪融資，其中賽諾菲風投、祥峰投資、Alexandria Venture Investments、Atlas VenturePharmaInvestTM皆是其投資者。
關(guān)于本次與諾華的合作，雙方均未透露具體靶點，只表示是“一種與多種炎癥疾病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子”。免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域，免疫炎癥疾病的核心機制是免疫系統(tǒng)失衡誤傷自身組織而導致慢性炎癥。該領(lǐng)域市場空間及潛力巨大。
諾華在自免領(lǐng)域布局已久，而且手握重磅藥物，此時重金尋求合作，彰顯其在自免領(lǐng)域縱深布局的野心以及面對專利懸崖的焦慮。
核心產(chǎn)品承壓，諾華急尋下一個重磅炸彈
諾華在自免領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品主要有Cosentyx（司庫奇尤單抗）和Xolair（奧馬珠單抗）。Cosentyx是一種IL-17A單抗，2015年獲FDA批準上市，成為全球首個靶向IL-17A的全人源單抗。目前，該藥已累計治療患者超180萬，適應(yīng)癥覆蓋銀屑病、強直性脊柱炎等10余種自免疾病。2024年，Cosentyx全球銷售額達61億美元，是諾華當之無愧的“現(xiàn)金奶牛”，但是其關(guān)鍵專利將在2025、2026年陸續(xù)到期。
Xolair由諾華和羅氏聯(lián)合開發(fā)，是一款人免疫 球蛋白 E（IgE）人源化單克隆抗體，該藥通過減少游離IgE、下調(diào)高親和力IgE受體，并限制肥大細胞脫顆?；?，從而最小化過敏炎癥級聯(lián)過程里的中介物釋放。
目前，Xolair已獲批用于治療中度至重度持續(xù)性過敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、食物過敏等適應(yīng)癥。
自上市以來，該藥的銷售額也是一路上漲，是自免領(lǐng)域的重磅炸彈級別藥物。不過，Xolair的化合物專利已經(jīng)到期，其配方專利也將于2025年11月到期。
面對專利懸崖和生物類似藥的夾擊，諾華也在做接力產(chǎn)品儲備。在自免領(lǐng)域在研管線中，諾華的瑞米布替尼（Remibrutinib）是一款新型、口服共價不可逆BTK抑制劑，通過快速結(jié)合無活性的BTK構(gòu)象，來阻止引起瘙癢、蕁麻疹等的組胺釋放。
在III期研究REMIX-1 和 REMIX-2 中，與安慰劑相比，瑞米布替尼在治療第2周時就能快速起效，而且在第12周所展現(xiàn)的顯著的癥狀改善持續(xù)至第24周。在第 24 周時，接受安慰劑治療的患者轉(zhuǎn)為使用瑞美布替尼，在轉(zhuǎn)換后的第一周就觀察到了瑞米布替尼的療效，并且一直持續(xù)到研究結(jié)束（治療 28 周）。在第 52 周時，近一半的患者完全擺脫了瘙癢和風團（UAS7=0）。
2025年2月，瑞米布替尼率先在中國申報上市，用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU），成為BTK產(chǎn)品在非腫瘤治療領(lǐng)域的首次正式亮相。
諾華另一款進展較快的自免產(chǎn)品是Ianalumab，這是一款雙機制的B細胞耗竭抗體，靶向BAFF-R蛋白，目前正在開展干燥綜合征的治療試驗，諾華計劃明年提交Ianalumab的上市申請。另外，諾華還在開展Ianalumab治療二線免疫性血小板減少癥的后期研究。
諾華在自免賽道上另外10余個在研產(chǎn)品，一共涵蓋23個適應(yīng)癥。加上此次與Matchpoint Therapeutics的合作，未來這位自免領(lǐng)域的老將，仍將具有領(lǐng)頭羊地位。
主要參考資料：
1.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/25/2834763/0/en/New-England-Journal-of-Medicine-publishes-Phase-III-data-showing-Xolair-significantly-reduced-allergic-reactions-across-multiple-foods-in-people-with-food-allergies.html.
2、https://www.vbdata.cn/1518977222.
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