國(guó)產(chǎn)雙抗似乎在今年迎來(lái)大爆發(fā)，除了PD-(L)1/VEGF雙抗密集的BD交易之外，今年ASCO大會(huì)上，國(guó)產(chǎn)雙抗也呈現(xiàn)霸屏現(xiàn)象，出現(xiàn)了一些黑馬，有望激起下一波BD熱潮。

       維立志博LBL-024

       LBL-024是維立志博研發(fā)的一款同時(shí)靶向PD-L1和4-1BB的四價(jià)雙特異性抗體，可結(jié)合PD-L1，阻斷PD-L1/PD-1免疫抑制通路；同時(shí)在腫瘤微環(huán)境中條件性激活4-1BB共刺激通路，激活T細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)效的免疫作用。4-1BB是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族成員，主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)，并在NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等許多非T細(xì)胞上表達(dá)。4-1BB可以通過與其配體結(jié)合，誘導(dǎo)激活這些細(xì)胞并增強(qiáng)它們對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性。

       目前針對(duì)4-1BB靶點(diǎn)開發(fā)藥物主要面臨的挑戰(zhàn)是安全性問題，由于易產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性問題，4-1BB藥物通常不得不以較低劑量使用，從而限制了臨床療效的發(fā)揮。

       維立志博的LBL-024是迄今在4-1BB靶點(diǎn)上，唯一一款已公布的達(dá)到成藥標(biāo)準(zhǔn)安全性和有效性數(shù)據(jù)的創(chuàng)新藥物。今年ASCO年會(huì)上，LBL-024聯(lián)合化療作為肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）一線療法的Ib/II期臨床數(shù)據(jù)尤為亮眼。在52例患者中，所有劑量水平下的客觀緩解率（ORR）達(dá)75.0%，疾病控制率（DCR）高達(dá)92.3%；進(jìn)一步亞組分析顯示，泌尿生殖系統(tǒng)NEC、胰腺NEC、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、食管NEC患者ORR分別為100.0%、83.3%、100.0%、77.8%；在15 mg/kg劑量?jī)?yōu)化組的18例可評(píng)估患者中，ORR達(dá)83.3%，DCR達(dá)100%。這一療效遠(yuǎn)超傳統(tǒng)化療方案30%-55%的歷史數(shù)據(jù)。

       目前，LBL-024已獲得NMPA授予的突破性治療藥物認(rèn)定和FDA的孤兒藥認(rèn)定。

       LBL-024的成功源自維立志博的T細(xì)胞銜接器（TCE）創(chuàng)新平臺(tái)--LeadsBody，基于該平臺(tái)，維立志博還研發(fā)了MUC16/CD3雙抗LBL-033，該候選藥物被開發(fā)用于治療MUC16高表達(dá)的實(shí)體瘤，尤其是卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等。

       維立志博還研發(fā)了靶向GPRC5D/CD3的雙抗LBL-034，該藥在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤效果和安全性結(jié)果。

       依托LeadsBody平臺(tái)，維立志博持續(xù)進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)，目前已推出多個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品管線。

       澤璟制藥（PD-1/TIGIT雙抗）

       今年ASCO會(huì)議上，澤璟制藥帶來(lái)了重組人源化抗PD-1/TIGIT雙抗ZG005。該產(chǎn)品既可有效阻斷PD-1與其配體PD-L1的信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖；又可有效阻斷TIGIT與其配體PVR等的信號(hào)通路，促使PVR結(jié)合CD226產(chǎn)生共刺激激活信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化和增殖，協(xié)同增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

       今年ASCO會(huì)議上，公布了ZG005在晚期實(shí)體瘤中的I/II 期臨床研究數(shù)據(jù)，有效性方面，既往未接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的二線及以上宮頸癌患者中，20 mg/kg ZG005組患者的ORR為40.9%，DCR為68.2%，mPFS已超過11個(gè)月，患者整體耐受性和安全性均良好。

       ZG005 在二線及以上宮頸癌患者中，展現(xiàn)出了優(yōu)異的抗腫瘤活性和良好的安全性。

       澤璟制藥還在會(huì)議上公布了抗LAG-3/TIGIT雙抗ZGGS15的I期臨床數(shù)據(jù)。ZGGS15是全球首 款進(jìn)入臨床研究的LAG-3/TIGIT雙抗，可阻斷LAG-3與其配體MHC-II信號(hào)通路，還可以阻斷TIGIT與其配體PVR等的信號(hào)通路，具有協(xié)同增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。I期臨床研究顯示，在17例可評(píng)估患者中，6例達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），DCR為35.3%。在8例肺腺癌患者亞組中，5例（62.5%）達(dá)到SD。安全性良好。

       ZGGS15有望與其它抗腫瘤療法（如免疫治療等）聯(lián)合治療，起到良好的協(xié)同增效抗腫瘤作用。

       正大天晴（PD-1/TGF-β雙抗）

       正大天晴的TQB2868是一款PD-1/TGF-β雙功能融合蛋白，可通過阻斷PD-1與其配體PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制作用；還可通過中和TGF-β信號(hào)，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

       TQB2868的主要目標(biāo)是胰腺癌，由于胰腺癌微環(huán)境中存在致密的基質(zhì)成分，并有廣泛的免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)，會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，造成免疫逃逸，從而影響免疫治療效果，胰腺癌因此被認(rèn)為是一種免疫學(xué)上的"冷腫瘤"。

       會(huì)議上公布了TQB2868聯(lián)合安羅替尼與化療（AG方案）一線治療胰腺癌的Ⅱ期臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在36例可評(píng)估IV期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，ORR達(dá)63.9%，DCR達(dá)100%，mPFS尚未達(dá)到，6個(gè)月PFS率達(dá)86%；mOS尚未達(dá)到，預(yù)期有望超過1年；安全耐受性良好。

       該聯(lián)合方案有望成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌的首個(gè)一線治療方案，并為其他"冷腫瘤"的治療提供了可借鑒的創(chuàng)新范式。

       康寧杰瑞（PD-L1/CTLA-4雙抗）

       康寧杰瑞的erfonrilimab（KN046）是一款自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙抗，采用CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成，可靶向富集于PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的Treg細(xì)胞。

       2025ASCO會(huì)議上報(bào)道的結(jié)果顯示，在評(píng)估erfonrilimab聯(lián)合索凡替尼和化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，在16例可評(píng)估療效的患者中，ORR為68.8%，DCR為100%。中位隨訪7.43個(gè)月時(shí)，PFS和OS分別為8.25個(gè)月和11.14個(gè)月。安全性方面，TRAE發(fā)生率為77.8%，最常見的 TRAE（發(fā)生率≥20%）包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（44.4%）、高血壓（38.9%）和血小板計(jì)數(shù)減少（22.2%）。

       三生制藥（PD-1/VEGF 雙抗）

       三生制藥的SSGJ-707是一款PD-1/VEGF 雙抗，今年ASCO會(huì)議上，三生制藥以壁報(bào)形式報(bào)告了SSGJ-707單藥治療晚期NSCLC的II 期臨床數(shù)據(jù)，在76例完成至少一次療效評(píng)估的患者中，5mg/kg Q3W劑量下，ORR為29.6%，DCR為85.2%；10mg/Kg Q3W 劑量下，ORR為 61.8%， DCR為97.1%；20mg/kg Q3W劑量下，ORR為54.5%，DCR為90.9%；30mg/kg Q3W劑量下，ORR為25%，DCR為75%。

       就在不久前，三生制藥與輝瑞就SSGJ-707達(dá)成協(xié)議，此外，默沙東、BMS也已在PD-1/VEGF 雙抗賽道躬身入局。

       其他

       本次ASCO大會(huì)上，中國(guó)藥企還帶來(lái)了一個(gè)里程碑式突破，宜聯(lián)生物/復(fù)宏漢霖的靶向PD-L1的ADC--HLX43公布了不錯(cuò)的I期數(shù)據(jù)，HLX43在不同劑量下耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)，并在接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的初步有效性，證明了PD-L1 ADC的成藥性，有望解決PD-1/L1免疫療法不響應(yīng)或耐藥問題。

       制藥巨頭們用真金白銀釋放一個(gè)信號(hào)：下一代腫瘤免疫治療的重心已全面轉(zhuǎn)向雙抗時(shí)代。從今年ASCO會(huì)議可以看出，中國(guó)藥企在完成技術(shù)積累后，在雙抗這一賽道，正迎頭趕上。

       主要參考資料：

       1、https://meetings.asco.org/abstracts-presentations.

       2、Si Shi, Xianjun Yu,Xiaobing Chen, et al. TQB2868 combined with anlotinib and nab-paclitaxel plus gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic cancer: A prospective, multicenter, single-arm, phase 2 study.2025 ASCO(#4159).