8月1日，樂普生物宣布與Excalipoin Caymant簽訂協(xié)議，雙方就前者兩項(xiàng)臨床前T細(xì)胞銜接器（TCE）資產(chǎn)的知識產(chǎn)權(quán)達(dá)成合作，Excalipoint將獲得這兩項(xiàng)產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)開發(fā)及商業(yè)化目標(biāo)產(chǎn)品的獨(dú)家權(quán)利。
樂普生物將收到1000萬美元現(xiàn)金首付款；以及獲得Excalipoint Cayman擴(kuò)大后股本的10%普通股，還有總計(jì)最高8.475億美元的開發(fā)及商業(yè)化里程碑現(xiàn)金付款和銷售分成等。
本次交易涉及的兩款臨床前資產(chǎn)是樂普生物開發(fā)的新一代TCE分子：CTM012和CTM013。兩款產(chǎn)品針對的具體靶點(diǎn)并未披露。
此次交易可以說是樂普生物通過全球化戰(zhàn)略實(shí)現(xiàn)管線及技術(shù)潛力的重要舉措。借此機(jī)會(huì)，我們一睹樂普生物是如何一步步完成蛻變的。
以PD-1單抗為基石，打造梯度產(chǎn)品矩陣
樂普生物于2018年1月成立，是一家立足中國、面向全球的聚焦于腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)。2022年，樂普生物的PD-1抗體普特利單抗（商品名：普佑恒）在國內(nèi)獲批，用于MSI-H/dMMR 黑色素瘤和其他實(shí)體瘤治療，成為公司進(jìn)入創(chuàng)新成果收獲期的標(biāo)志。
隨著普特利單抗上市，樂普生物開始在國內(nèi)自主組建營銷團(tuán)隊(duì)，并以這個(gè)團(tuán)隊(duì)為基礎(chǔ)，逐步實(shí)現(xiàn)從PD-1到ADC到未來的協(xié)同和銷售。至今普特利單抗仍是樂普生物業(yè)績的主要來源。2024年，普特利單抗的銷售額突破3億元，與2023年相比，增長3倍。
除了為公司提供現(xiàn)金流外，PD-1單抗另一個(gè)關(guān)鍵作用就是和公司ADC產(chǎn)品聯(lián)用。樂普生物在ADC領(lǐng)域具有多年積蓄。
公司的新型ADC研發(fā)平臺Hi-TOPi 對于ADC各個(gè)部分如抗體、Linker和Payload等都進(jìn)行了優(yōu)化，有能力篩選出對目標(biāo)靶點(diǎn)親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞更快的抗體；以及在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定并在腫瘤細(xì)胞中高效釋放的Linker；而且Payload為新型TOP1抑制劑，具有更高的活性，因其并非Pgp（P-糖蛋白）的底物，因此具有克服耐藥性的潛力。
基于該新型平臺，樂普生物推出了多款具有差異化競爭優(yōu)勢的ADC分子。這些分子大致分為三個(gè)梯隊(duì)，如第一梯隊(duì)的MRG003、CMG901、MRG004A靶向的都是成熟靶點(diǎn)。
MRG003是公司自研的靶向EGFR的ADC藥物，由全人源EGFR特異性 IgG1 抗體、細(xì)胞毒藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）通過可裂解的Linker偶聯(lián)而成，MRG003 在多個(gè)癌種的治療中展現(xiàn)出了卓越的療效。針對鼻咽癌，MRG003已經(jīng)在國內(nèi)上市審核階段，有望成為中國首 款獲批的EGFR ADC藥物。同時(shí)，MRG003用于復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的適應(yīng)癥獲FDA授予的突破性療法認(rèn)證。
CMG901靶向的是CLDN18.2，由樂普生物與康諾亞共同開發(fā)。2023年2月，CMG901的全球權(quán)益被授權(quán)給阿斯利康，樂普將獲得6300萬美元的預(yù)付款和超過11億美元的潛在額外研發(fā)和銷售相關(guān)的里程碑付款等，為公司的研發(fā)工作提供了及時(shí)且充足的資金支持。
MRG004A是一款靶向組織因子（TF ）的ADC產(chǎn)品，具有BIC潛力。由于這一梯隊(duì)產(chǎn)品潛力巨大，公司會(huì)優(yōu)先考慮跟MNC合作。
第二梯隊(duì)ADC即靶向HER2、CD20這些靶點(diǎn)或者適應(yīng)癥競爭更激烈的產(chǎn)品，如公司的MRG002是一種靶向HER2的ADC，適應(yīng)癥為針對HER2高表達(dá)的乳腺癌、尿路上皮癌及胃癌/胃食管結(jié)合部癌等；MRG001是一種CD20靶向ADC，針對利妥昔單抗原發(fā)性或獲得性耐藥的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者。
對于這類產(chǎn)品，公司計(jì)劃選擇中型Biotech進(jìn)行合作出海。再比如該梯隊(duì)靶向CDH17（鈣黏蛋白17）的ADCMRG007，今年1月，ArriVent BioPharma和樂普生物合作，獲得ADCMRG007在大中華區(qū)以外地區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化的全球獨(dú)家許可。樂普生物獲得4700萬美元的首付款，以及最高達(dá)11.6億美元的開發(fā)、注冊和銷售等里程碑付款。
另外在目前流行的“PD-1/PD-L1+ADC”新治療模式中，樂普生物開展了MRG002/MRG003聯(lián)合普特利單抗等研究，并取得不錯(cuò)的初步成果。
手握TCE平臺，孵化高潛力分子
樂普生物的新一代T細(xì)胞銜接器（TCE）平臺TOPAbody，可以在特異性腫瘤相關(guān)抗原存在的情況下，同時(shí)啟動(dòng)TCR信號和4-1BB介導(dǎo)的共刺激途徑，改善實(shí)體瘤微環(huán)境對于T細(xì)胞的活性限制，以釋放T細(xì)胞的全部潛能，
此次交易的CTM012和CTM013便是在該平臺基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出來的，CTM012已申報(bào)IND。
基于該平臺開發(fā)出的TCE三抗CTM012（DLL3/CD3/4-1BB），具有嚴(yán)格的腫瘤抗原依賴性，有效抑制免疫“冷腫瘤”，擁有寬治療窗、安全性高的特點(diǎn)，即將進(jìn)行中美IND申報(bào)，有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得突破。
前瞻性布局溶瘤病毒，抓住下一個(gè)大趨勢
溶瘤病毒療法，是一種利用基因工程改造的病毒選擇性感染并殺死癌細(xì)胞的創(chuàng)新療法。與傳統(tǒng)治療手段不同，溶瘤病毒不僅能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能巧妙地激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生“原位疫苗效應(yīng)”和“遠(yuǎn)端效應(yīng)”，為全身性抗腫瘤免疫提供了新路徑。
樂普生物通過引進(jìn)CG Oncology的CG0070進(jìn)入該賽道。CG0070是一款經(jīng)過改造后的腺病毒溶瘤病毒，可以選擇性地在Rb調(diào)控缺陷的腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最終裂解腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而釋放腫瘤抗原以及GM-CSF，通過雙重殺瘤作用可以將抗腫瘤活性最大化。
在今年4月舉行的美國泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）年會(huì)上，CG Oncology公布了CG0070單藥治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）III期臨床BOND-3的最新數(shù)據(jù)。
在105名卡介苗治療無效的NMIBC患者中，經(jīng)CG0070治療后，有79人完全緩解，1年無膀胱切除生存率和無進(jìn)展生存率分別達(dá)到92.4%和96.7%。受此消息影響，CG Oncology當(dāng)天股價(jià)大漲25%，樂普生物當(dāng)日股價(jià)也迎來大漲。
CG0070已于2025年1月獲CDE授予BTD。中國I期爬坡已完成入組。另外CG0070還可與樂普生物的普特利單抗形成互補(bǔ)，聯(lián)合治療NMIBC進(jìn)一步提升療效。
樂普生物從成立之初就瞄準(zhǔn)腫瘤免疫治療，公司圍繞PD-1、ADC、TCE、溶瘤病毒布局了階梯式管線矩陣。隨著研發(fā)管線的全面開花，超預(yù)期的BD不斷實(shí)現(xiàn)，樂普生物正在迎來蓄力之后的爆發(fā)期，后續(xù)值得期待。
參考來源：
1.https://www.lepubiopharma.com/new/218.html.
2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3103.
3.太平洋證券，樂普生物官網(wǎng)
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