睡眠障礙正肆虐全球，傳統(tǒng)療法長期受困于藥物依賴與認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)。OX2R靶向藥物的崛起，正在撕開睡眠障礙的漫漫長夜！

01

OX2R靶向藥，睡眠障礙治療的新藍(lán)海

       近年來，睡眠障礙已發(fā)展為跨越各年齡層的普遍健康挑戰(zhàn)。

       流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡增長，公眾的睡眠時(shí)長與質(zhì)量呈現(xiàn)顯著惡化趨勢。具體表現(xiàn)為：30歲以下群體中僅約60%能維持每日8小時(shí)及以上睡眠，而50歲以上人群超過半數(shù)存在睡眠時(shí)長不足問題，且該群體對睡眠質(zhì)量的主觀評價(jià)普遍偏低。這種廣泛存在的睡眠健康危機(jī)，其核心在于睡眠-覺醒周期的病理性失調(diào)。

       根據(jù)國際疾病分類（ICD-11）的權(quán)威界定，睡眠障礙主要涵蓋五大類：失眠障礙（特征為入睡困難或早醒）、睡眠相關(guān)呼吸障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停）、中樞性嗜睡疾患（典型代表為發(fā)作性睡?。?、晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠覺醒障礙，以及異態(tài)睡眠（包括夢游、夜驚等異常行為）。

       針對上述疾病的治療領(lǐng)域正經(jīng)歷革命性突破，其中以食欲素2型受體（OX2R）為靶點(diǎn)的新型藥物因其獨(dú)特的作用機(jī)制展現(xiàn)出巨大臨床潛力。與傳統(tǒng)藥物相比，OX2R靶向療法避免了藥物依賴性及認(rèn)知損傷風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了從“廣泛神經(jīng)抑制”向“精準(zhǔn)病理機(jī)制干預(yù)”的模式轉(zhuǎn)變。該類藥物依據(jù)作用方向分為兩類：OX2R激動劑與OX2R拮抗劑。

       OX2R激動劑主要應(yīng)用于發(fā)作性睡病1型（NT1）的治療。此類患者因腦內(nèi)食欲素神經(jīng)元缺失導(dǎo)致覺醒信號傳導(dǎo)障礙。激動劑通過選擇性激活OX2R受體，直接補(bǔ)償內(nèi)源性食欲素不足，從而重建睡眠-覺醒平衡?；A(chǔ)研究揭示其通過作用于結(jié)節(jié)乳頭核（TMN）維持覺醒狀態(tài)，同時(shí)調(diào)控腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（vlPAG）抑制猝倒發(fā)作。而OX2R拮抗劑則針對失眠癥病理核心，通過阻斷食欲素與受體結(jié)合，抑制過度活躍的覺醒信號通路，誘導(dǎo)生理性睡眠進(jìn)程。該機(jī)制不僅規(guī)避了傳統(tǒng)藥物的次日殘留效應(yīng)及呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)，更標(biāo)志著個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代的開啟。

02

OX2R激動劑研發(fā)競速，聚焦嗜睡癥

       1型發(fā)作性睡?。∟T1）患者飽受日間過度嗜睡（EDS）、猝倒、認(rèn)知障礙等嚴(yán)重癥狀困擾，而現(xiàn)有療法僅能有限緩解部分癥狀，無法解決根本的食欲素缺乏的問題。因此，靶向食欲素2型受體（OX2R）的口服激動劑研發(fā)正成為包含這一嗜睡癥治療領(lǐng)域的核心競爭戰(zhàn)場。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)處于活躍研發(fā)狀態(tài)的口服選擇性O(shè)X2R激動劑共14款，其中8款已進(jìn)入臨床階段，6款處于臨床前階段。

圖1 靶向食欲素2型受體（OX2R）的口服激動劑在研管線

圖片來源：Sleuth insight

       其中，武田憑借其Oveporexton（TAK-861）在該賽道確立了顯著領(lǐng)先地位。Oveporexton（TAK-861）是目前進(jìn)展最快的OX2R的口服激動劑，已完成兩項(xiàng)關(guān)鍵性全球III期研究（FirstLight&RadiantLight），涉及19個(gè)國家共273名NT1患者。兩項(xiàng)研究均于第12周達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)，且具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p<0.001）。數(shù)據(jù)表明，TAK-861不僅顯著改善EDS，還大幅減少猝倒頻率，并提升注意力、生活質(zhì)量和日常功能，使多項(xiàng)臨床指標(biāo)接近正常范圍。其安全性良好，整體耐受性與IIb期一致，未報(bào)告治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

圖2 武田在促食欲素治療領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位

圖片來源：參考資料[2]

       武田目前正加速推進(jìn)Oveporexton的監(jiān)管申報(bào)，計(jì)劃在年內(nèi)向美國FDA等機(jī)構(gòu)提交新藥申請，極有可能成為全球首 款上市的同類藥物。此外，武田憑借其食欲素科學(xué)領(lǐng)域的深厚積累，擁有多元化管線，包括針對2型發(fā)作性睡病和特發(fā)性嗜睡癥等適應(yīng)癥的TAK-360及探索阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）相關(guān)EDS的danavorexton(TAK-925)，旨在鞏固其市場領(lǐng)導(dǎo)地位。

圖3 ALKS 2680正在開展II期臨床研究

圖片來源：參考資料[3]

       此外，Alkermes的ALKS 2680是緊隨其后的主要競爭者。ALKS 2680是一款的新型研究性口服選擇性食欲素2受體（OX2R）激動劑，用于治療發(fā)作性睡病1型、2型和IH，IH是以白天過度嗜睡為特征的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這款口服選擇性O(shè)X2R激動劑正在同步開展針對NT1（Vibrance-1）、NT2（Vibrance-2）的II期研究。其IH研究（Vibrance-3）也于近期啟動。另外，其針對NT1的II期數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2025年第三季度公布，屆時(shí)其將與武田的TAK-861形成直接對比，是決定其未來市場地位的關(guān)鍵催化劑。NT2和IH的數(shù)據(jù)則預(yù)計(jì)在2025年秋季及之后出爐。

       03

       OX2R拮抗劑市場角逐，重塑失眠治療格局

       中國失眠癥患病人群持續(xù)擴(kuò)大，已從2016年的2.5億增至2020年的2.7億，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)3.3億。龐大的患者基數(shù)推動失眠藥物市場高速增長，預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模將突破150億元，2030年進(jìn)一步攀升至211.9億元。然而，傳統(tǒng)主流藥物如苯二氮?類、非苯二氮?類、褪黑素受體激動劑及部分抗抑郁藥，普遍存在依賴性、戒斷風(fēng)險(xiǎn)及日間殘留效應(yīng)等臨床痛點(diǎn)。

       與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催 眠藥物通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用來促進(jìn)睡眠的療法不同以萊博雷生、達(dá)利雷生為代表的DORA類藥物，通過靶向阻斷OX1R/OX2R受體抑制清醒驅(qū)動，實(shí)現(xiàn)從“強(qiáng)制鎮(zhèn)靜”到“生理調(diào)節(jié)”的治療模式轉(zhuǎn)變?；谄浞浅砂a性、對自然睡眠結(jié)構(gòu)干擾小以及長期用藥安全性等優(yōu)勢，DORA被2023版《中國成人失眠診斷與治療指南》推薦為首選藥物類別之一，標(biāo)志著失眠治療進(jìn)入精準(zhǔn)調(diào)控時(shí)代。

       當(dāng)前DORA類藥物市場競爭呈現(xiàn)“雙雄主導(dǎo)、后繼跟進(jìn)”的格局（表1）。       

表1 國內(nèi)部分失眠創(chuàng)新藥管線

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       其中，衛(wèi)材的萊博雷生作為全球首個(gè)上市的DORA藥物，憑借先發(fā)優(yōu)勢及被指南列為IA級推薦，在醫(yī)生認(rèn)知與市場準(zhǔn)入上占據(jù)高地，有望率先填補(bǔ)國內(nèi)失眠創(chuàng)新藥空白。

       此外，先聲的達(dá)利雷生也于近期在國內(nèi)已獲批上市，作為全球新一代抗失眠藥，達(dá)利雷生已在美國、英國、瑞士、日本、加拿大等11個(gè)國家及中國香港獲批上市，是目前唯一獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的改善日間功能的DORA類抗失眠藥。在后續(xù)DORA競品上市前的市場空窗期，其有望快速建立品牌認(rèn)知并搶占份額。

       值得關(guān)注的是，DORA類抗失眠藥后繼管線潛力可觀。大冢制藥的Vornorexant處于全球申請上市階段；揚(yáng)子江藥業(yè)的法贊雷生處于上市申請階段，初步數(shù)據(jù)展現(xiàn)改善睡眠效率潛力。

04

結(jié)語

       OX2R靶向藥物重磅出擊，通過激動劑重建嗜睡癥患者的覺醒通路，借拮抗劑阻斷失眠者的過度清醒信號，將徹底改寫睡眠障礙的治療格局！

       參考資料

       1.藥智數(shù)據(jù)

       2.Han,Ying et al.“Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders.”Neuroscience bulletin vol.36,4(2020):432-448.

       3.https://assets-dam.takeda.com/image/upload/Global/Investor/events/2025/documents/JPMHC_2025_presentation.pdf

       4.https://investor.alkermes.com/static-files/a779844f-db8b-4859-8dac-775d11142f8f

       5.https://www.linkedin.com/