在全球范圍內(nèi)，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），曾用名非酒精性脂肪性肝炎（NASH），正以驚人的速度威脅著人類健康。這種由脂肪在肝臟異常堆積引發(fā)炎癥和肝纖維化的慢性肝病，已悄然成為全球肝病相關(guān)發(fā)病率和死亡率快速增長(zhǎng)的首要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球相當(dāng)比例的人群正遭受MASH的困擾，并且隨著肥胖、糖尿病等代謝性疾病發(fā)病率的上升，MASH患者數(shù)量持續(xù)攀升。因其早期癥狀隱匿，許多患者確診時(shí)病情已進(jìn)展，治療難度大增。

       如今，MASH藥物研發(fā)領(lǐng)域空前活躍，各大藥企和科研機(jī)構(gòu)紛紛加大投入，針對(duì)多個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)深入研究，力求突破。今年8月，GLP - 1受體激動(dòng)劑司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)治療MASH，更是為這一賽道注入強(qiáng)大動(dòng)力，吸引更多關(guān)注與資源。

       一、司美格魯肽獲批，開(kāi)啟MASH治療新篇章

       司美格魯肽此前在糖尿病和肥胖癥治療領(lǐng)域成績(jī)斐然，此次獲批用于MASH治療，是其治療領(lǐng)域的重大拓展。它主要通過(guò)與GLP - 1受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路發(fā)揮多重作用。一方面作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)食欲，讓患者產(chǎn)生飽腹感，減少熱量攝入，控制體重，而肥胖與MASH發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，減輕體重對(duì)改善病情至關(guān)重要；另一方面增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)葡萄糖攝取利用，降低血糖，減少高血糖對(duì)肝臟的損傷，還能調(diào)節(jié)血脂代謝，降低甘油三酯、膽固醇等脂質(zhì)水平，減少脂肪在肝臟的進(jìn)一步堆積。

       臨床試驗(yàn)中，司美格魯肽療效顯著。多項(xiàng)大規(guī)模、多中心研究表明，使用司美格魯肽治療的MASH患者，肝臟脂肪含量明顯降低，通過(guò)肝臟活檢及磁共振波譜成像（MRS）等影像學(xué)檢查，可直觀看到肝臟脂肪沉積減少?；颊哐装Y指標(biāo)如谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和C反應(yīng)蛋白（CRP）等顯著下降，肝臟炎癥狀態(tài)有效緩解，部分早期肝纖維化患者的肝臟組織結(jié)構(gòu)和功能也有一定改善。

       二、MASH藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)解析

       1.FXR靶點(diǎn)

       法尼醇X受體（FXR）是核受體，在膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起關(guān)鍵作用。正常時(shí)，F(xiàn)XR被膽汁酸激活，調(diào)節(jié)基因表達(dá)維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)。MASH患者中，F(xiàn)XR功能受抑制，膽汁酸代謝紊亂，過(guò)量膽汁酸對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性。激活FXR可促進(jìn)膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，減少其在肝臟蓄積，降低毒性，還能抑制炎癥信號(hào)通路，減輕肝臟炎癥，抑制肝星狀細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制肝纖維化進(jìn)程。

       以FXR為靶點(diǎn)研發(fā)的奧貝膽酸（OCA）在臨床試驗(yàn)中取得一定成果，能顯著改善肝臟脂肪變性和炎癥程度，部分患者肝纖維化也有所減輕。但它存在瘙癢、血脂異常等副作用，限制了臨床應(yīng)用，促使科研人員繼續(xù)尋找更安全有效的FXR激動(dòng)劑。

       2.PPAR靶點(diǎn)

       過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族包括α、γ和δ三種亞型，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)中不可或缺。PPARα主要在肝臟、心臟和骨骼肌等組織表達(dá)，激活后促進(jìn)脂肪酸氧化分解，減少肝臟脂肪堆積；PPARγ主要表達(dá)于脂肪組織、肝臟和胰島等，能增加胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)儲(chǔ)存，同時(shí)具有抗炎作用；PPARδ在多種組織均有表達(dá)，激活后調(diào)節(jié)能量代謝，提高線粒體功能，增強(qiáng)脂肪酸氧化利用。

       針對(duì)PPAR靶點(diǎn)研發(fā)的藥物中，單一亞型激動(dòng)劑如PPARα激動(dòng)劑非諾貝特在調(diào)節(jié)血脂方面效果較好。近年來(lái)，科研人員關(guān)注PPAR多靶點(diǎn)激動(dòng)劑研發(fā)，試圖通過(guò)同時(shí)激活多個(gè)亞型，綜合調(diào)節(jié)代謝和炎癥過(guò)程，提高對(duì)MASH的治療效果，這類藥物在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好潛力，但仍需進(jìn)一步研究確定其安全性和有效性。

       3.THR - β靶點(diǎn)

       甲狀腺激素受體β（THR - β）在肝臟脂質(zhì)代謝中起核心作用。正常情況下，甲狀腺激素與THR - β結(jié)合，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)膽固醇和甘油三酯代謝。MASH患者中，THR - β功能異常，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，膽固醇和甘油三酯在肝臟堆積。

       靶向THR - β的藥物，如Madrigal公司的Rezdiffra，通過(guò)激活THR - β，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝通路，降低肝臟膽固醇和甘油三酯水平，減少脂肪在肝臟的沉積，還具有一定的抗炎和抗纖維化作用，能夠減輕肝臟炎癥和纖維化程度 。在3期MAESTRO - NASH研究中，Rezdiffra展現(xiàn)出明確臨床獲益，與安慰劑相比，使用Rezdiffra治療的患者肝臟脂肪含量顯著降低，部分患者實(shí)現(xiàn)了MASH消退且纖維化沒(méi)有惡化。作為口服小分子藥物，Rezdiffra每日一次的給藥方式，為患者提供了較好的用藥依從性。

       4.FGF21靶點(diǎn)

       成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是在能量代謝中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)脂肪代謝、葡萄糖攝取和胰島素敏感性，同時(shí)具有抗炎和抗纖維化作用。FGF21通過(guò)與特定受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)脂肪分解和能量消耗，減少脂肪堆積，在肝臟中可減輕炎癥反應(yīng)，抑制肝星狀細(xì)胞活化，減緩肝纖維化進(jìn)程。

       目前，針對(duì)FGF21靶點(diǎn)的藥物研發(fā)取得一定進(jìn)展。Akero公司的Efruxifermin是一款Fc - FGF21融合蛋白，在2b期研究中，該藥物在F4期肝硬化患者中表現(xiàn)出色，部分患者實(shí)現(xiàn)了肝硬化逆轉(zhuǎn)，且MASH無(wú)惡化，顯示出FGF21靶點(diǎn)藥物在治療MASH，尤其是晚期患者方面的巨大潛力。

       三、多款在研MASH藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

       1.替爾泊肽（GLP - 1受體激動(dòng)劑）

       替爾泊肽在MASH治療的2期臨床試驗(yàn)中成績(jī)優(yōu)異，不僅能顯著降低患者體重，還能有效減少肝臟脂肪含量，改善肝臟炎癥和纖維化程度，在肝纖維化改善患者比例上，表現(xiàn)甚至優(yōu)于部分已上市藥物，極具潛力，有望成為MASH治療的重要藥物。

       2.Efimosfermin alfa（FGF21激動(dòng)劑）

       GSK以20億美元收購(gòu)的Efimosfermin alfa已進(jìn)入3期臨床，它具有調(diào)脂、抗炎、逆轉(zhuǎn)纖維化等多重作用。前期研究表明，其能有效降低血脂水平，減輕肝臟炎癥，抑制肝纖維化發(fā)展，3期臨床試驗(yàn)結(jié)果備受期待，若成功將為MASH患者提供全新作用機(jī)制的治療選擇。

       3.Elafibranor（PPARα/δ雙重激動(dòng)劑）

       Elafibranor能同時(shí)激活PPARα和PPARδ，發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎和改善胰島素抵抗的作用。臨床試驗(yàn)中，使用Elafibranor治療的MASH患者肝臟脂肪含量有所降低，炎癥指標(biāo)改善，部分患者肝纖維化程度緩解，但存在胃腸道不適等副作用，后續(xù)研發(fā)需進(jìn)一步優(yōu)化以提高患者耐受性。

       四、MASH藥物研發(fā)的未來(lái)展望

       1.聯(lián)合治療成為趨勢(shì)。MASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一靶點(diǎn)藥物難完全治愈。未來(lái)，聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的藥物，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同治療將成提高療效的重要策略。如將GLP - 1受體激動(dòng)劑與FXR激動(dòng)劑聯(lián)合，既能調(diào)節(jié)代謝、減輕體重，又能改善膽汁酸代謝和肝臟微環(huán)境；將THR - β激動(dòng)劑與FGF21激動(dòng)劑聯(lián)合，綜合調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和能量消耗，有望取得更好治療效果。

       2.精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。通過(guò)生物標(biāo)志物篩選出對(duì)特定藥物更敏感的患者群體，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。根據(jù)患者基因特征、代謝指標(biāo)、肝臟病理特點(diǎn)等，為其選擇最適合的藥物和治療方案，提高治療有效性和安全性，減少不必要的藥物副作用，使治療更加個(gè)性化。

       3.安全性與耐受性的優(yōu)化。研發(fā)人員將更加注重藥物的安全性和耐受性，通過(guò)優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)、改進(jìn)給藥方式等手段，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者用藥依從性。開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效制劑，減少給藥頻率；尋找副作用更小的藥物靶點(diǎn)和作用機(jī)制，讓更多患者受益于新藥治療。

       結(jié)語(yǔ)：

       MASH藥物研發(fā)領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，司美格魯肽的獲批只是新起點(diǎn)。隨著對(duì)MASH發(fā)病機(jī)制研究的深入，以及更多新藥的研發(fā)和臨床試驗(yàn)推進(jìn)，相信未來(lái)會(huì)有更多安全有效的新藥問(wèn)世，為MASH患者帶來(lái)治愈希望，改變疾病治療格局，降低全球肝病的發(fā)病率和死亡率。

       參考資料：

       1. 司美格魯肽、Rezdiffra、替爾泊肽、Efimosfermin alfa、Elafibranor等藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告。

       2. 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《柳葉刀》《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》等期刊上關(guān)于MASH發(fā)病機(jī)制、藥物研發(fā)的論文。

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