4月10日下午，2020版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌（CSCO BC）診療指南》新聞發(fā)布會(huì)在線舉行。作為國(guó)內(nèi)極具影響力的乳腺癌診療指南，其內(nèi)容的更新將更好地指導(dǎo)我國(guó)乳腺癌治療的臨床實(shí)踐。
新指南優(yōu)化了治療方案，在激素受體陽(yáng)性（HR+）晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略上，將CDK4/6抑制劑（細(xì)胞周期素依賴性激酶）從II級(jí)推薦，提升至I級(jí)推薦。CDK4/6抑制劑類藥物哌柏西利也因此實(shí)現(xiàn)了"三級(jí)跳"。
HR（+）的絕經(jīng)后患者晚期內(nèi)分泌治療更新：
（1）未經(jīng)內(nèi)分泌治療的患者，AI（芳香化酶抑制劑）+CDK4/6抑制劑成為I級(jí)推薦。
（2）他莫昔芬治療失敗的患者，AI/氟維司群+CDK4/6抑制劑成為I級(jí)推薦，新增AI+HDAC抑制劑為I級(jí)推薦。
（3）AI治療失敗細(xì)化為非甾體（NSAI）和甾體AI（SAI）治療失敗。NSAI治療失敗的患者中，SAI+CDK4/6抑制劑調(diào)整為I級(jí)推薦，新增SAI+HDAC抑制劑為I級(jí)推薦，SAI+依維莫司為II級(jí)推薦。
（4）SAI治療失敗的患者中，氟維司群+CDK4/6抑制劑調(diào)整為I級(jí)推薦，新增NSAI+CDK4/6抑制劑為II級(jí)推薦。
CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，其能夠觸發(fā)細(xì)胞周期進(jìn)展，已被證實(shí)在許多癌癥中均過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞分裂周期失控，是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征。乳腺癌細(xì)胞中，上游的激素受體以及PI3K-Akt-mTOR等促有絲分裂的信號(hào)通路激活，從而激活下游的CDK4/6-CyclinD1復(fù)合蛋白，致使細(xì)胞周期異常，腫瘤細(xì)胞增殖，CDK4/6抑制劑能有效地通過(guò)此途徑阻滯腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)展到S期，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。
CDK4/6抑制劑是近三五年里冉冉升起的抗癌新秀，正迅速改變HR陽(yáng)性人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭(zhēng)取更多的生存時(shí)間。
哌柏西利（palbociclib，Ibrance，愛(ài)博新）是一種口服CDK4/6抑制劑。 2018年7月，哌柏西利經(jīng)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在中國(guó)上市。同年，哌柏西利首登CSCO乳腺癌指南，用于HR+晚期乳腺癌患者的治療。2019年，哌柏西利由II級(jí)推薦證據(jù)級(jí)別1B調(diào)整為1A。2020年，由II級(jí)推薦調(diào)整為I級(jí)推薦。3年實(shí)現(xiàn)地位"三級(jí)跳"。
哌柏西利的獲批主要是基于以下臨床試驗(yàn)：
PALOMA-1研究中，比較來(lái)曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合哌柏西利在HR+/HER2-絕經(jīng)后不適合手術(shù)的轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)乳腺癌患者一線治療中的作用。研究共納入了165例患者，與來(lái)曲唑單藥相比，顯著提高了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），由10.2個(gè)月提高到20.2個(gè)月。其中有約65%的患者未接受過(guò)內(nèi)分泌治療，約30%的患者接受了輔助他莫昔芬（TAM）的治療。正是基于Ⅱ期PALOMA-1研究，2015年2月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑用于絕經(jīng)后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療。
其后的Ⅲ期研究PALOMA-2結(jié)果再次證實(shí)了上述結(jié)論（PFS 24.8個(gè)月vs 14.5個(gè)月，HR=0.58，P＜0.01），其中有約43%的患者未經(jīng)內(nèi)分泌治療，47%的患者接受過(guò)輔助TAM的治療；
PALOMA-3研究結(jié)果表明，既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展（包括AI或TAM），包括正在輔助內(nèi)分泌治療或停止輔助治療12個(gè)月以內(nèi)進(jìn)展，或是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段內(nèi)內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的患者哌柏西利聯(lián)合氟維司群，較氟維司群?jiǎn)嗡幙筛纳芇FS（9.2個(gè)月vs 3.8個(gè)月），OS可延長(zhǎng)6.9個(gè)月，雖然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在既往內(nèi)分泌治療敏感的亞組中，OS顯著延長(zhǎng)10個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
對(duì)于HR+晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，內(nèi)分泌治療可以作為一線的首選治療。從2017年第一版推出到如今更新的2020版，CSCO 乳腺癌診療指南為中國(guó)乳腺癌診療提供了科學(xué)、規(guī)范的指引。此次更新，在HR陽(yáng)性乳腺癌治療領(lǐng)域的藥物推薦中，充分體現(xiàn)了我國(guó)學(xué)者治療觀念的先進(jìn)性。
參考文獻(xiàn)：
1.CSCO乳腺癌診療指南2020版；
2.Finn RS, Crown J, Lang I, et al. Overall survival results from the randomized phase II study of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) vs letrozole alone for frontline treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18). J Clin Oncol. 2017;35(15 suppl):abstr 1001.
3.Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol. 2016;17:425-39.
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