隨著低垂的果實(shí)逐漸被采摘殆盡，藥企開始探索新靶點(diǎn)。在今年的AACR年會(huì)上，阿斯利康首次公布了其靶向前列腺六跨膜上皮抗原2（STEAP2）藥物AZD0516的臨床前數(shù)據(jù)。該結(jié)果的公布，使得藥企將目光再次聚焦在STEAP靶點(diǎn)上。
STEAP靶點(diǎn)：橫跨腫瘤和慢性病
STEAP是一類六次跨膜蛋白家族，其包含STEAP1-4四個(gè)亞型，最初發(fā)現(xiàn)于前列腺癌細(xì)胞中。該靶點(diǎn)的核心作用包括調(diào)控離子轉(zhuǎn)運(yùn)（如鐵、銅）、參與細(xì)胞間通訊及氧化還原反應(yīng)，并在腫瘤發(fā)生、代謝調(diào)控和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。
通常情況下，STEAP1與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸相關(guān)，在前列腺癌、膀胱癌和胰腺癌中高表達(dá)，是目前研究最深入的亞型。STEAP2/3則與雄激素信號(hào)通路相關(guān)，在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和部分實(shí)體瘤中表達(dá)。STEAP4通常參與代謝性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿病）中的胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)。
廣泛的作用機(jī)制以及高度特異性的表達(dá)，使STEAP家族成為理想的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
STEAP研發(fā)進(jìn)展:TCE、ADC、CAR-T齊頭并進(jìn)
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球在研STEAP靶向藥物處于臨床階段的尚不足10款，其中，安進(jìn)與百濟(jì)共同研發(fā)的AMG509（Xaluritamig）進(jìn)展最為靠前。
AMG509是一款同時(shí)靶向STEAP1和CD3的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（TCE），在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，安進(jìn)利用了Xencor公司的Xmab2+1非對(duì)稱技術(shù)，即包括兩個(gè)相同的人源化抗STEAP1 Fab結(jié)構(gòu)域和一個(gè)抗CD3 scFv結(jié)構(gòu)域，其中抗CD3 scFv結(jié)構(gòu)域與一端的STEAP1 Fab結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)。Fc結(jié)構(gòu)域缺乏Fc效應(yīng)功能以提高安全性，另一方面則提高與FcRn的結(jié)合并延長半衰期。
在臨床前模型中，AMG 509已表現(xiàn)出顯著降低患者前列腺特異性抗原（PSA）水平的活性。在2024年AACR會(huì)議上，安進(jìn)披露了AMG 509在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的I期臨床數(shù)據(jù)，PSA50（前列腺特異抗原水平相較治療開始前的基線水平下降≥50%）為49%，PSA90為28%。以RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，高劑量組客觀緩解率（ORR）為41%，疾病控制率（DCR）為79%。目前，AMG 509直接跳過II期臨床試驗(yàn)，直接開始推進(jìn)針對(duì)前列腺癌的III期研究，預(yù)計(jì)2028年8月初步完成。
在今年的AACR年會(huì)上，阿斯利康的AZD0516首次與大家見面。它是目前全球唯一在研的靶向STEAP2的ADC產(chǎn)品，通過可裂解連接子將STEAP2單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑依沙替康偶聯(lián)而成。臨床前研究顯示，AZD0516半抑制濃度（IC50）在低nM（摩爾濃度）范圍，可誘導(dǎo)單鏈和雙鏈DNA斷裂，表明其具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。在前列腺癌細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中，AZD0516單藥治療可獲得持續(xù)的腫瘤緩解，展現(xiàn)出了良好的治療效果和應(yīng)用前景。
另外公布研究進(jìn)展的還有艾伯維，其ABBV-969是一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）和STEAP1的ADC產(chǎn)品，包含 PSMA 和 STEAP1 結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑 （Top1i） 有效載荷。由于PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有較高表達(dá)并且具有一定互補(bǔ)性，這樣雙抗ADC能夠更全面的清除腫瘤細(xì)胞而不易產(chǎn)生耐藥。
在2025AACR年會(huì)上，艾伯維公布了ABBV-969的結(jié)構(gòu)。其抗體部分基于L234A/L235A突變和半胱氨酸工程化（C6V1位點(diǎn)）的IgG1骨架構(gòu)建的DVD-Ig，包含靶向 PSMA 的內(nèi)側(cè)可變域和靶向STEAP1的外側(cè)可變域，藥物-抗體比（DAR）為2。
國內(nèi)藥企多禧生物的DXC008是一款靶向STEAP1的ADC藥物，其payload為tubulysin B類似物。DXC008除對(duì)STEAP1有高親和力外，對(duì)PSMA也有中等親和力。在高和中STEAP1和PSMA雙表達(dá)的異種移植模型中，1mpk單次給藥下，DXC008即顯示出非常好的持久性抗腫瘤反應(yīng)。目前，DXC008正在開展I期臨床研究。
除TCE、ADC產(chǎn)品外，阿斯利康還開發(fā)了靶向STEAP2的CAR-T產(chǎn)品 AZD0754。根據(jù)AACR公布的臨床前信息，AZD0754 武裝了顯性失活 TGFβ 受體 II 型 (dnTGFβRII)，以阻斷 T 細(xì)胞中的 TGFβ 信號(hào)傳導(dǎo)。AZD0754針對(duì)前列腺癌中的 STEAP2試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行I/II 期招募。
目前來看，安進(jìn)/百濟(jì)的AMG509有望成為首 個(gè)驗(yàn)證STEAP-1成藥價(jià)值的里程碑產(chǎn)品，率先主導(dǎo)市場格局。隨著TCE雙抗、ADC、CAR-T產(chǎn)品數(shù)據(jù)的逐步釋放，STEAP賽道競爭將逐漸激烈。
主要參考資料：
1.https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682.
2.Reilly R. ABBV-969: A first-in-class dual-targeting PSMA-STEAP1 drug conjugate for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer. Abstract ND03 presented at the American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2025. Chicago, Illinois.
3.A novel prostate cancer-specific fluorescent probe based on extracellular vesicles targeting STEAP1 applied in fluorescence guided surgery.
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