葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一種罕見的侵襲性黑色素瘤，它主要影響眼睛，預后通常較差。盡管它是成人中最常見的原發(fā)性眼內惡性腫瘤，但易漏診，全球每年約有8,000名新患者被診斷出。高達50％的葡萄膜黑色素瘤患者最終會發(fā)展成轉移性疾病。當癌癥擴散到眼外時，只有大約一半的患者可以存活一年。同時，葡萄膜黑色素瘤是極度難治的癌癥類型，近40年來沒有重大進展，因此亟需新藥問世。
毫無疑問，以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫治療是過去十幾年，癌癥治療領域巨大的突破。然而就算風頭正盛的PD-1類藥物，對mUM患者的有效率基本也只是個位數(shù)。對這類難治疾病真的束手無策了嗎？
近日，免疫治療領域傳來佳音，"后浪"來襲，美國Immunocore公司宣布其創(chuàng)新性免疫藥物Tebentafusp的Ⅲ期試驗取得中期積極結果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡風險降低49%。我們一起圍觀一下。
Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶頸，1年OS高達73%
為了驗證tebentafusp的療效，臨床醫(yī)生進行了一個代號為IMCgp100-102的Ⅲ期臨床試驗，招募了378例已無法治療的mUM患者，以2：1的比例被分為了兩組：
第一組接受tebentafusp治療；另一組由研究人員選擇其他療法進行治療（mUM目前缺乏可用的獲批療法），包括：82%K藥，12%Y藥，6%化療。
盡管，目前的研究數(shù)據(jù)尚未完全成熟，但研究人員估計目前Tebentafusp組的一年生存率高達73%，優(yōu)于其他療法組的58%。風險比率HR是對照組的0.51倍，即降低了死亡風險49%。同時，該結果和之前的Ⅱ期研究中觀察到的延長OS的療效是一致的。最終數(shù)據(jù)預計將在未來的科學會議上公布，并提交給同行評審期刊發(fā)表。
Tebentafusp是一種新型雙特異性TCR-scFv融合蛋白，創(chuàng)新性地將靶向腫瘤抗原的TCR（T細胞受體）與結合CD3的免疫效應結構域結合在一起，TCR部分靶向gp100（一種在黑色素細胞和黑色素瘤中表達的譜系抗原），scFv部分則靶向CD3以募集T細胞。Tebentafusp已被美國FDA授予快速通道資格和孤兒藥資格認定，并在英國針對轉移性葡萄膜黑色素瘤的早期獲取藥物計劃下獲得了有前途的創(chuàng)新藥物(PIM)認證。
Tebentafusp的結構（左）和作用機制（右）示意圖（圖片來源：參考出處2）
Tebentafusp是使用Immunocore的ImmTAC技術平臺開發(fā)的第一個分子，旨在重定向和激活T細胞以識別和殺死腫瘤細胞。Immunocore的主要技術平臺ImmTAX?旨在開發(fā)出的一類新的雙特異性生物制劑ImmTAC分子由工程化改造的TCR以及抗CD3的單鏈抗體片段（scFv）組成。相比于單抗等其他腫瘤免疫療法靶向細胞表面蛋白，ImmTAC分子有望能夠靶向細胞內和細胞外靶點，激活針對癌細胞強有效且具特異性的T細胞應答。
mUM是一種生存率很低、迫切需要新療法的疾病。Tebentafusp的積極生存益處代表著為有著高度未滿足醫(yī)療需求的mUM患者群體帶來一款潛在創(chuàng)新療法邁出的重要一步。如果獲得批準，tebentafusp將是40年來治療mUM方面第一個提高總生存期的新療法。
參考來源：
1.Mark R. Middleton, et al. Tebentafusp, A TCR/Anti-CD3 Bispecific Fusion Protein Targeting gp100, Potently Activated Antitumor Immune Responses in Patients with Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. November 15 2020 26 (22) 5869-5878; DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-1247;
2.https://www.mdpi.com/2072-6694/11/7/971;
3.https://www.biospace.com/article/releases/arya-sciences-acquisition-corp-shareholders-approve-business-combination-transaction-with-immatics/?keywords=Immatics+Biotechnologies.
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