近日，輝瑞、美國政府以及其他公司向美國最高法院提交了簡報，支持賽諾菲/再生元與安進公司就PCSK9抑制劑的專利再次對簿公堂。兩家公司的PCSK9抑制劑專利之戰(zhàn)再次進入人們的視野。今天我們透過這次專利之戰(zhàn)，來重點看下明星降脂靶點PCSK9在國內(nèi)的研發(fā)進展情況。

       明星降脂靶點：PCSK9

       PCSK9基因最早于2003年被報道，有研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9對于維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用。PCSK9 即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9，又稱為神經(jīng)細胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶－1（NARC1），主要在肝 臟、小腸和腎 臟中表達，是前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族的第9大成員，主要來源于人體肝 臟細胞，是他汀類藥物之后公認最有效的明星降脂靶點。

       根據(jù)PCSK9的作用機制，PCSK9可以與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，后者是清除體內(nèi)LDL-C（低密度脂蛋白，即壞膽固醇）的關(guān)鍵。當血液經(jīng)過肝 臟時，肝細胞表面的LDLR會與LDL結(jié)合，進而降低血液中LDL-C水平。但是當PCSK9存在時，由于其與LDLR親和力更強，會優(yōu)先與LDLR結(jié)合，導致體內(nèi)LDL-C堆積，造成血液中膽固醇含量超標。因此，降低血脂的關(guān)鍵在于抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合。

       專利之戰(zhàn)的前世今生

       2007年，安進公司的科學家首次披露PCSK9的晶體結(jié)構(gòu)，并證實PCSK9可通過與LDL-R的緊密結(jié)合發(fā)揮作用。當時科學家設想，是否可以開發(fā)一款可阻斷PCSK9與LDL-R結(jié)合的抗體，提高LDL-C的清除率，從而降低血漿內(nèi)LDL-C水平，防止心血管疾病的發(fā)生，PCSK9抑制劑由此應運而生。

       順著這個邏輯，再生元科學家開發(fā)的REGN727/SAR236553 (即Praluent，Alirocumab，阿利西尤單抗)很快披露早期臨床數(shù)據(jù)。Alirocumab是由賽諾菲和再生元聯(lián)合研發(fā)的一款針對PCSK9的單克隆抗體，臨床研究顯示，在治療高膽固醇血癥或臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，治療12周后，Alirocumab組患者的LDL-C水平平均降低 27%，而安慰劑組則平均升高了9%。

       2015年7月，Alirocumab獲FDA批準上市，用于聯(lián)合他汀類藥物治療雜合性家族性高膽固醇血癥或臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病成年患者。

       同時，安進也研發(fā)了一款靶向PCSK9蛋白的全人源IgG2單克隆抗體Evolocumab（Repatha，依洛尤單抗），在一項名為FOURIER的研究中，在他汀類藥物治療的基礎上，Evolocumab顯著降低了心血管疾病死亡、中風、心肌梗塞的發(fā)生風險，Evolocumab降低LDL-C水平平均為59%，遠高于對照組。2015年8月，Evolocumab獲FDA批準上市。

       值得一提的是，在美國市場，安進在PCSK9的角逐戰(zhàn)中本來一路領(lǐng)跑，有望率先上市。但賽諾菲/再生元在FDA審評期間，使用了從BioMarin獲得的優(yōu)先審評券（6750萬美元購得），從而縮短了審批時間，最終率先獲FDA批準上市。雙方或許就此結(jié)下"梁子"，安進一心想在專利戰(zhàn)上打敗賽諾菲。

       2014年，安進向美國特拉華地方法院起訴賽諾菲/再生元，稱其PCSK9單抗藥物Praluent侵犯了安進Repatha的3個美國專利（專利號為No. 8563698，8829165和8859741）。對此，賽諾菲/再生元表示，Praluent與Repatha結(jié)構(gòu)并不一致，他們沒有侵犯安進Repatha的專利。

       安進再出招，認為雖然Praluent與Repatha結(jié)構(gòu)不一致，但是表位與Repatha專利保護的表位重疊，賽諾菲/再生元侵犯了其相應專利，并對Praluent申請永 久禁令。2016年，美國法院裁定安進專利要求有效，并宣布對Praluent實施永 久禁令，禁止其在美國市場生產(chǎn)及銷售，并延遲30天執(zhí)行。

       2019年，賽諾菲/再生元再次上訴，并說服法官安進Repatha兩項專利權(quán)要求無效。2021年，安進上訴要求推翻此裁決，案子被提交到美國最高法院。至此，兩家公司的專利爭奪戰(zhàn)愈發(fā)激烈，艾伯維、BMS、輝瑞、禮來等一眾大藥企也參與其中。

       案件最終如何裁定尚不得而知，那么對于中國藥企來說，在PCSK9的布局方面進展如何呢？

       PCSK9國內(nèi)研發(fā)進展

       目前，全球上市的PCSK9抑制劑共有3個，除了安進的evolocumab、賽諾菲/再生元的alirocumab外，還有諾華的inclisiran。

       與前兩者不同，諾華的inclisiran是一款長效siRNA藥物，于2020年12月獲FDA批準上市。作為首 款靶向PCSK9的siRNA藥物，inclisiran擁有獨特的GaINAc遞送系統(tǒng)，進入肝細胞后，inclisiran與RNA誘導沉默復合體（RISC）結(jié)合，并在反義鏈的介導下與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，抑制PCSK9蛋白的產(chǎn)生。在一項名為ORION-9的III期研究中，結(jié)果顯示，inclisiran較安慰劑顯著降低雜合子家族性高膽固醇血癥

       患者LDL-C水平47.9%；在既往已接受他汀或他汀+依折麥布降脂治療但LDL-C仍高于70 mg/dL的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中，研究顯示 inclisiran可進一步降低LDL-C約52.3%, 且總體安全性良好。

       此外，inclisiran 的獨特優(yōu)勢在于，其通過直接阻止肝 臟生產(chǎn) PCSK9 蛋白，可實現(xiàn)長效給藥（前 3 個月完成 2 次注射后，后續(xù)每半年打一針），比 PCSK9 單抗的用藥頻率更低，大大提高了患者的用藥便利性。

       目前，Repatha與Praluent已先行進入中國，inclisiran也已在華申報，進一步刺激了本土創(chuàng)新的發(fā)展，不少國內(nèi)藥企投入PCSK9新藥研發(fā)當中。其中信達生物的IBI306進度最快，已于2022年6月遞交上市申請。另外，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1209、君實生物的JS002、康方生物的AK102均處于 Ⅲ期臨床。

       Tafolecimab是由信達自主研發(fā)的用于治療高膽固醇血癥的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，通過抑制其對肝 臟細胞表面LDL-R的結(jié)合，維持肝細胞表面LDL-R的表達，進而降低LDL-C水平。臨床研究顯示，tafolecimab具有良好的安全性、耐受性及療效，在所有接受tafolecimab給藥的健康受試者和高膽固醇血癥受試者中LDL-C均發(fā)生降低，而且其潛在給藥間隔可達6周至8周。

       SHR-1209是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款抗PCSK9單抗，主要針對高膽固醇血癥進行治療。同樣的，SHR-1209也可以進行較長間隔給藥。目前，SHR-1209處于III期臨床研究階段。

       JS002是君實生物開發(fā)的一款重組人源化抗PCSK9單抗，擬用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的治療。臨床研究結(jié)果顯示，JS002具有良好的安全性和耐受性，降脂效果顯著。

       此外，在口服PCSK9抑制劑研發(fā)領(lǐng)域，國內(nèi)藥企方面，西威埃醫(yī)藥、嘉越醫(yī)藥和信立泰三家公司正在布局。其中進展最快的是西威埃醫(yī)藥，其自主研發(fā)的CVI-LM001是一款口服小分子PCSK9抑制劑，正處于II期研究階段。之前的研究顯示，CVI-LM001安全性好、耐受性和藥代動力學特征優(yōu)異。

       Nature曾將PCSK9評為最 具臨床應用前景的治療靶點之一。除了口服藥和長效制劑的研發(fā)外，目前對于PCSK9抑制劑的研發(fā)，還有基因編輯療法。2021年5月19日，Nature期刊發(fā)表賓大與Beam Therapeutics科學家合作發(fā)表的研究文章，通過CRISPR體內(nèi)基因編輯PCSK9，可以實現(xiàn)一次給藥終生有效的目標。

       毫無疑問，隨著對PCSK9作用機制研究的深入，未來將有更多作用機制的藥物被研發(fā)出來，而PCSK9賽道也將迎來千帆競技的新時代。無論如何，受益的最終是患者，這就是創(chuàng)新藥研發(fā)的意義所在。關(guān)于安進、賽諾菲專利之爭結(jié)果如何，我們將持續(xù)追蹤關(guān)注。

       參考來源：

       1. https://endpts.com/us-government-pfizer-and-others-side-with-sanofi-and-regeneron-in-suprem；

       2. 孫豐翠，張世昭.PCSK9抑制劑調(diào)脂作用的研究進展[J].中國新藥與臨床雜志,2021.06.01.

       3. 菊英,王箴.降脂領(lǐng)域的新星--PCSK9抑制劑[J].臨床心血管病雜志,2017,33(9):821-824；

       4. Abifadel M, Varret M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34: 154-156；

       5. Pasta A, Cremonini A L, Pisciotta L, et al. PCSK9 inhibitors for treating hypercholesterolemia[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2020, 21(3): 353-363.