近期，百濟神州舉辦了2023年投資者研發(fā)日活動，系統(tǒng)介紹了研發(fā)管線的全面進展。會議吸引了眾多投資人和行業(yè)人員參與。百濟神州相關(guān)負責人分別介紹了其重點創(chuàng)新藥項目的研發(fā)進展，包括具有臨床潛力的BCL-2抑制劑、B7-H3 ADC、BTK CDAC等產(chǎn)品，彰顯了百濟神州的創(chuàng)新韌性。
高瓴資本合伙人易諾青曾在2020年的一次采訪時表示，“百濟神州是一家有靈魂的企業(yè)，從創(chuàng)立的第一天起就堅持做最 好的科學(xué)和最高質(zhì)量的創(chuàng)新藥，研發(fā)上只做全球最優(yōu)或最新，沒有差異化的項目是過不了王曉東院士這一關(guān)的，這是高瓴資本堅持持續(xù)投資百濟神州的重要原因之一。”
百濟神州近日發(fā)布的2023年上半年財報顯示，上半年公司營收為72.51億元，同比增長72.2%。其中，上半年產(chǎn)品收入66.96億元，同比增長82.2%。產(chǎn)品收入的增長主要得益于自主研發(fā)產(chǎn)品百悅澤（澤布替尼）和百澤安（替雷利珠單抗注射液）以及安進授權(quán)產(chǎn)品的銷售增長。同時，扣非歸屬于母公司所有者凈利潤虧損同比有所收窄。借此次投資者研發(fā)日，我們來梳理一下百濟神州的最新研發(fā)管線。
澤布替尼打下血液瘤領(lǐng)域基石
2019年11月，百濟神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼獲得FDA授予的突破性療法認定，并被加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。自此，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲準上市的抗癌新藥。
在澤布替尼上市之前，艾伯維的第一代BTK抑制劑伊布替尼已經(jīng)于2013年上市。作為全球第一款BTK抑制劑，伊布替尼自獲批上市以來，全球營收規(guī)模持續(xù)攀升。2021年，伊布替尼全球銷售額達到96.83億美元，與上市首年的6.92億美元相比，增長了14倍。
不過在澤布替尼的挑戰(zhàn)下，2022年，伊布替尼銷售額首次出現(xiàn)下滑，全球銷售額為83.53億美元，相比2021年減少13.3億美元。對比來看，2022年，澤布替尼全球銷售額為5.647億美元，同比增長159%。其中美國市場銷售額為3.9億美元，同比增長237%。
澤布替尼業(yè)績的強勢增長讓艾伯維感受到了前所未有的危機感，于是今年6月份，艾伯維提起訴訟，聲稱澤布替尼侵犯了其一項于2023年6月13日授權(quán)的專利，企圖用專利訴訟的方式對澤布替尼進行阻擊。百濟神州對此則積極應(yīng)戰(zhàn)。
澤布替尼不僅是百濟神州未來業(yè)績增長的發(fā)動機，還奠定了百濟神州在血液瘤的地位。在此基礎(chǔ)上，百濟神州加強技術(shù)創(chuàng)新，研發(fā)出了更多創(chuàng)新產(chǎn)品。
創(chuàng)新迭代產(chǎn)品：Sonrotoclax（BGB-11417）
Sonrotoclax是百濟神州繼澤布替尼后又一血液瘤大單品，Sonrotoclax的對標藥物是艾伯維的維奈托克，這是全球唯一獲批上市的一款Bcl-2抑制劑。2022年，維奈托克的銷售額為20億美元。而且維奈托克還在開展多項臨床研究，適應(yīng)癥覆蓋大多數(shù)血液瘤及部分實體瘤。
治療晚期難治復(fù)發(fā)性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）的I期臨床數(shù)據(jù)顯示：在接受sonrotoclax治療且療效可評估的患者中，單藥、聯(lián)用澤布替尼組的客觀緩解率（ORR）分別為67%、95%（維奈托克單藥在類似患者中ORR為50-60%），完全緩解率（CR）分別為33%、30%。
Sonrotoclax展現(xiàn)出了Bcl-2抑制劑中同類最優(yōu)的潛力。
BTK PROTAC藥物：BGB-16673
BGB-16673是百濟的第2款BTK抑制劑，與澤布替尼不同，BGB-16673是一款PROTAC 藥物，以蛋白靶向降解技術(shù)為切入點，有望克服BTK抑制劑耐藥問題。當前BGB-16673正在開展用于治療B細胞惡性腫瘤中國患者的I期、開放性、劑量遞增和擴展研究。
國內(nèi)入局BTK PROTAC的企業(yè)較少，進展較快的為海思科的HSK29116，當前正在開展一項國際多中心I期臨床研究。
百濟的PROTAC技術(shù)（嵌合式降解激活CDAC平臺），研發(fā)了新型E3連接酶，克服了E3相關(guān)耐藥，某些情況下可以做到器官特異性。該技術(shù)平臺具有助力百濟神州布局多樣化產(chǎn)品矩陣的潛力。
來自百濟神州官網(wǎng)
差異化布局ADC
前不久百濟神州公開了首篇ADC相關(guān)專利（WO2023125530），初步展示了百濟神州對ADC藥物中連接體（Linker）和毒素的探索思路，這可能也預(yù)示著百濟神州自主開發(fā)的ADC產(chǎn)品或?qū)⒆呱吓_前。
在研發(fā)日上，百濟神州公布了兩款靶向B7-H3和CEACAM5的ADC產(chǎn)品。B7-H3是B7家族重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，廣泛表達于多種人類惡性腫瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等擁有巨大市場潛力的疾病以外，還包括子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、結(jié)腸癌和卵巢癌等，已成為新興的免疫治療靶點。百濟神州的差異化B7-H3 ADC采用了親水性Linker穩(wěn)定鏈接的高DAR值（DAR=8）方案，以實現(xiàn)更強大的旁觀者效應(yīng)，并確保在循環(huán)中的穩(wěn)定性。
CEACAM5也是一種在多種腫瘤類型中高表達的腫瘤相關(guān)抗原。百濟神州的CEACAM5 ADC采取了穩(wěn)定的綴合體和親水連接體設(shè)計，高DAR值(DAR=8)的TOP1抑制劑令其能夠具有更好的旁觀者效應(yīng)，可拓展至CEACAM5中/低表達的肺癌患者和胃腸道癌患者，其療效已在臨床前動物模型中得到驗證。
來自百濟2023年投資者研發(fā)日PPT
在腫瘤免疫治療方面，百濟神州以替雷利珠單抗為中心，打造了全方位、多層次的免疫療法管線，靶點已經(jīng)覆蓋TIGIT、LAG3、OX40、HPK1、DGKζ等多個潛力靶點，其中也不乏FIC和BIC潛質(zhì)的優(yōu)質(zhì)項目。
在創(chuàng)新藥開發(fā)方面，百濟神州布局了靶向MUC1xCD16A、Claudin6xCD3雙特異性抗體、新一代PRMT5抑制劑、panKRAS抑制劑、高選擇性CDK4抑制劑等。
百濟神州成立于2010年10月，經(jīng)過十余年的發(fā)展，已經(jīng)打造了一支具有國際化視野和差異化競爭力的研發(fā)團隊，其臨床前研究團隊規(guī)模約1100人。在全球范圍內(nèi)，百濟神州目前正在支持100多項臨床研究的開展，已招募受試者超過20000人。百濟神州還開發(fā)了一系列新技術(shù)平臺，包括轉(zhuǎn)化科學(xué)平臺，以及在構(gòu)建的細胞治療平臺，mRNA治療平臺和模型引導(dǎo)藥物開發(fā)（MIDD）平臺。憑借這些技術(shù)，百濟神州能夠?qū)Ｗ⒂谀[瘤藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，并將管線擴展至免疫與炎癥領(lǐng)域。在臨床方面，百濟神州也成為國際布局程度極高的創(chuàng)新藥公司，成為創(chuàng)新藥物研究和開發(fā)的典范。
從2024年開始的未來5年中，百濟神州每年會有10個新分子進入臨床階段，期待百濟多點開花的研發(fā)管線早日結(jié)出更多碩果。
主要參考資料：
1、百濟神州財報、官網(wǎng)、研發(fā)日活動PPT
2、《2019-2021三年商業(yè)化之路，百濟神州高管變動與各階段戰(zhàn)略》，MedTrend醫(yī)趨勢，2022-03-09.
3、《如何定義百濟神州》，深藍觀，2021-11-17.
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