2月20日，信達生物宣布，其研發(fā)的重組抗胰島素樣 生長因子 1 受體（IGF - 1R）抗體注射液（IBI311）在中國甲狀腺眼?。═ED）受試者中開展的 III 期注冊臨床 RESTORE-1 研究達到主要終點。公司計劃向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心(CDE)遞交 IBI311治療 TED的新藥上市申請。
IBI311療效優(yōu)異，安全性好
IGF - 1R是一種跨膜受體蛋白，存在于人細胞表面，在人體發(fā)育、代謝、免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并在TED患者的OFs、B細胞、T細胞中過表達。
作為靶向IGF - 1R靶點的單克隆抗體，IBI311可阻斷IGF - 1等相關(guān)配體或激動型抗體介導(dǎo)的IGF - 1R信號通路激活，減少下游炎癥因子的表達，從而抑制眼眶成纖維細胞（OFs）活化導(dǎo)致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應(yīng)；抑制OFs分化為脂肪細胞或肌成纖維細胞，進而減輕TED患者的疾病活動度，改善突眼、復(fù)視、眼部充血水腫等癥狀和體征。
在本次多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期RESTORE-1研究中，結(jié)果顯示，主要研究終點順利達成：第24周時，接受IBI311治療的TED患者眼球突出應(yīng)答率（研究眼相對于基線突眼度回退≥2mm，且不伴有對側(cè)眼突眼度增加≥2mm的受試者比例）顯著優(yōu)于安慰劑組：85.8% vs 3.8%，兩組差異為81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P＜0.0001）。
研究的關(guān)鍵次要研究終點，如眼球總體應(yīng)答率（研究眼相對于基線突眼度回退≥2mm及研究眼臨床活動性評分改善≥2分的受試者比例）、研究眼臨床活動性評分（CAS）為0或1的受試者比例、眼球突出度較基線的改變等均順利達成，IBI311對上述指標(biāo)的改善均顯著優(yōu)于安慰劑組。而且IBI311整體安全性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
全球僅一款獲批，國內(nèi)四家在研
TED是一種累及眼部組織及視力的自身免疫性疾病，發(fā)病率約為16/100000人（女性）和2.9/100000人（男性），其癥狀包括眼球突出、復(fù)視、視力模糊、疼痛和面部畸形等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。TED的發(fā)病原因為自身抗體激活了眼眶內(nèi)細胞中IGF - 1R介導(dǎo)的信號復(fù)合體。
目前，國內(nèi)尚無用于治療TED的靶向藥物獲批。國外獲批上市的IGF - 1R抗體僅一款：Horizon Pharma的Tepezza（替妥木單抗，Teprotumumab，2019年底獲批上市）。Tepezza上市后，在美國定價為14900美元（約10萬元）/支。自上市以來，Tepezza銷量快速爬坡，2020年首年上市銷售額就超過了8億美元，2021-2022年銷售額分別達到16.6億、19.66億美元，市場預(yù)計Tepezza的銷售峰值將超過40億美元。
為了獲得Tepezza，2023年10月，安進斥資278億美元收購Horizon。根據(jù)安進2023年財報，從收購日到2023年12月31日，Tepezza的銷售額為4.48億美元。
除了Tepezza和IBI311外，靶向IGF - 1R的單抗藥物還有Viridian Therapeutics的VRDN-001。作為一種單克隆抗體，VRDN-001可以通過亞納摩爾級別的親和力結(jié)合和阻斷IGF - 1R信號通路。
在一項雙盲、安慰劑對照的I/II期臨床試驗中，結(jié)果顯示，在10 mg/kg隊列中，83%的患者相比于基線時眼球突出減少≥2 mm（平均減少2.4 mm），且起效迅速，中位響應(yīng)時間為3周；83%的患者的CAS評分達到0或1（意味著治療效果達到或接近最高水平），相比于基線平均減少4.3個點；75%的患者的復(fù)視癥狀完全消退。安全性方面，VRDN-001顯示出了良好的安全性和耐受性。VRDN-001目前處于II期臨床階段。
回到國內(nèi)，除信達生物外，IGF - 1R賽道進入臨床階段的還有三家，分別是普樂康、澤納仕（引進自Viridian）、明慧醫(yī)藥，目前均已申報IGF - 1R抗體臨床試驗。
普樂康的PHP1003是一款抗IGF - 1R單抗，其臨床前研究展示了良好的安全性和顯著的有效性，并且相較于Tepezza的靜脈輸注用藥，PHP1003開發(fā)的皮下注射制劑具有更好的使用便捷性，可以實現(xiàn)自主用藥管理。
澤納仕生物醫(yī)藥公司擁有VRDN-001在大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)益，并于2022年7月獲得CDE臨床試驗批件。明慧醫(yī)藥的MHB018A 目前已進入Ib/II期臨床研究。
TED作為一種威脅視力的罕見進行性嚴(yán)重自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確，治療手段有限。目前對于中重度和極重度活動期TED患者，首選糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療。但主流治療措施僅以臨床對癥治療為主，療效欠佳、病程遷延反復(fù)，已無法滿足臨床需求。Tepezza為TED患者帶來了療效更優(yōu)的治療選擇，如果信達的IBI311順利獲批上市，可豐富國內(nèi)TED靶向治療手段，相信價格也會更低。
主要參考資料：
1、信達官網(wǎng).
2、中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）.中華眼科雜志，2022，58（9）：646-668.
3、Viridian Announces Positive Initial Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 Trial Evaluating VRDN-001 in Patients with Thyroid Eye Disease (TED). Retrieved August 15, 2022, from https://investors.viridiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/viridian-announces-positive-initial-clinical-data-ongoing-phase.
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