近日，美國Alnylam Pharmaceuticals公布了其自研新藥Amvuttra（Vutrisiran）用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）的HELIOS-B臨床Ⅲ期研究的積極頂線結(jié)果。
Vutrisiran是一款皮下給藥的RNAi（RNA干擾）療法，通過靶向和沉默特定的mRNA，阻斷野生型和變體轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的產(chǎn)生?；贏lnylam的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺，Vutrisiran增加了效力和代謝穩(wěn)定性。
HELIOS-B是一項全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估Vutrisiran在ATTR-CM患者中減少全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件的效果和安全性（主要終點）。
研究表明，每季度給予患者Vutrisiran可能有助于減少組織中的沉積，促進(jìn)TTR淀粉樣沉積物的清除，并有望恢復(fù)這些組織的功能。具體來說，在雙盲期間，總?cè)巳海∟=654）和單藥治療人群(N=395）的全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管（CV）事件的復(fù)合發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低。
另外在總體和單藥治療人群中，所有次要終點均獲得統(tǒng)計學(xué)顯著改善。包括6分鐘步行測試（6-MWT），堪薩斯城心肌病問卷調(diào)查（KCCQ）和第30個月紐約心功能分級（NYHA），p均小于0.025。
在安全性方面，Vutrisiran組不良事件（AE）、嚴(yán)重AE和因AE導(dǎo)致研究藥物停藥的發(fā)生率與安慰劑組相似。
2022年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治療hATTR淀粉樣變性成人患者的多發(fā)性神經(jīng)病。
基于HELIOS-B III期臨床研究結(jié)果，Alnylam 計劃于今年晚些時候開始向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請，并將使用優(yōu)先審查憑證向FDA提交補(bǔ)充新藥申請（sBLA）。
Vutrisiran將與輝瑞重磅藥物正面剛
ATTR-CM是一種罕見的心肌疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）聚集引起，通常見于老年患者。TTR是人體中一種重要的功能蛋白。正常情況下，TTR是一種穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，但當(dāng)TTR分解為單體后，會導(dǎo)致淀粉變性?。ˋTTR）。根據(jù)影響器官不同，ATTR在臨床上可分為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）兩類。
其中ATTR-CM是一種罕見的致死性心肌病，患者被稱為“淀粉人”，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。就是這么一種嚴(yán)重的疾病，到目前為止，針對ATTR-CM適應(yīng)癥獲批的藥物僅有輝瑞的tafamidis一款。
tafamidis于2019年獲批，批準(zhǔn)基于的主要終點是患者30個月的全因死亡率和心血管疾病住院時間，Ⅲ期臨床試驗直接證明了患者只要使用tafamidis，就可以延長壽命，并降低住院風(fēng)險。tafamidis成為FDA批準(zhǔn)的第一種ATTR-CM治療方法，去年全球銷售額超過33億美元。
由于存在較大的臨床未滿足需求，分析人士預(yù)測，到2028年，ATTR-CM藥物的全球銷售額將達(dá)到100億~150億美元。
未來，一旦Alnylam的vutrisiran獲批上市，將與輝瑞直接競爭市場份額。
爭奪增量市場，后來者來勢洶洶
據(jù)統(tǒng)計，ATTR-CM市場正在以環(huán)比15%的速度增長，在這個增量市場，后來者依然有很大的空間爭取。因此，多家大藥企入局ATTR-CM賽道。
阿斯利康的ALXN2220是一款在研人源化抗ATTR單克隆抗體，原由Neurimmune公司研發(fā)，2022年3月，阿斯利康與Neurimmune公司達(dá)成協(xié)議，在I期臨床試驗結(jié)束后，阿斯利康將負(fù)責(zé)ALXN2220進(jìn)一步的臨床開發(fā)和商業(yè)化。
ALXN2220可特異性靶向錯誤折疊的TTR，通過清除心臟中的淀粉樣纖維沉積物，針對ATTR-CM的致病原因，有望治療晚期ATTR-CM患者。I期臨床研究顯示，ALXN2220的安全性在最高測試劑量下依然良好。藥代動力學(xué)特征與IgG抗體一致，未檢測到抗藥抗體。在至少10mg/kg的劑量下，患者心臟淀粉樣蛋白沉積在12個月內(nèi)顯著減少。ALXN2220的國際多中心III期臨床研究（計劃入組1000例受試者）預(yù)計于2028年完成。
拜耳的Acoramidis原由BridgeBio研發(fā)，今年3月，拜耳與BridgeBio達(dá)成協(xié)議，將獲得其核心產(chǎn)品Acoramidis在歐洲的獨家商業(yè)化權(quán)益。
Acoramidis是下一代口服轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑，能夠與TTR四聚體結(jié)合，在T119M突變位點形成強(qiáng)分子鍵，使TTR更加穩(wěn)定。去年，Acoramidis已經(jīng)提交上市申請，用于治療ATTR-CM，PDUFA日期為2024年11月29日。
再生元也加入了戰(zhàn)局，再生元與Intellia Therapeutics正在開發(fā)ATTR-CM的基因編輯藥物NTLA-2001，目前處于臨床III期。
由于沒有足夠高效的臨床解決方案，ATTR一直是各大藥企研發(fā)的熱點，除了傳統(tǒng)藥物外，小核酸藥物、基因治療等方案齊上陣，用藥便利性也正在成為后來者競爭的主要方向之一。從輝瑞的tafamidis銷售業(yè)績來看，ATTR-CM是一個重磅炸彈輩出的賽道，未來競爭格局如何，市場很快將給出答案。
參考來源：
1.Transthyretin Amyloidosis Treatment Market Size, Share & Trends Analysis Report By Type (ATTR-PN, ATTR-CM), By Therapy, By Disease Type, By Distribution Channel, By Region, And Segment Forecasts, 2022 - 2030.
2.Pablo Garcia-Pavia. et al. (2023)Phase 1 Trial of Antibody NI006 for Depletion of Cardiac Transthyretin Amyloid.N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2303765.
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