10月4日，邦耀生物等在Cell發(fā)表世界首 個現(xiàn)貨通用CAR-T成功治療自身免疫疾病的臨床結(jié)果。值得一提的是，這是國際上首次關(guān)于異體通用型CAR-T在治療自身免疫疾病中獲得成功的報道。
此次技術(shù)的重大意義在于異體通用技術(shù)的突破，為大規(guī)模生產(chǎn)CAR-T細胞療法治療自身免疫疾病邁出了關(guān)鍵第一步。此前，國外已有多個臨床案例表明利用CAR-T可以治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等自身免疫病，但都是僅限于自體CAR-T。
在此背景下，大家愈加認為CAR-T在自免疾病領(lǐng)域的未來潛力巨大。但是藥企的研發(fā)進展如何，比之實體瘤如何？筆者將帶你一探究竟。
PART.01從自體到異體通用技術(shù)突破CAR-T在自免領(lǐng)域潛力凸顯
以目前CAR-T在自免治療領(lǐng)域所展現(xiàn)的突出成果來看，其未來的潛力確定性還是很高。
2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》(NEJM)上發(fā)表研究成果，他們采用自體CD19 CAR-T細胞治療了一名患有嚴重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。該患者也成為了世界上首 個接受CAR-T細胞治療的狼瘡患者。
2022年9月，Nature Medicine期刊論文報告了5名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)CAR-T細胞治療后，所有患者病情得到改善，在長達17個月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實現(xiàn)了無藥物緩解。
2023年2月，Georg Schett團隊等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文表示，使用CAR-T細胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病。
2023年12月9日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Fabian Müller博士報告了一項最新研究數(shù)據(jù)，15名自身免疫疾病患者（8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、4名系統(tǒng)性硬化癥患者和3名特發(fā)性炎性肌病患者）在接受CAR-T細胞療法后重獲新生，他們不再出現(xiàn)癥狀或不再需要進行新的治療。
2024年2月，頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究顯示，針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎和系統(tǒng)性硬化癥三類患者，經(jīng)過CAR-T治療后，所有患者體內(nèi)的自身抗體消失，且完全停止包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制和抗炎藥物的治療。
2024年10月4日，Nature官網(wǎng)頭條發(fā)布了邦耀生物等利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改造的異體通用型CAR-T細胞，幫助2名系統(tǒng)性硬化癥、1名免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者達到長期緩解……
從最初的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，逐漸延展到特發(fā)性炎癥性肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、壞死性肌病等多種自免疾病，CAR-T療法都表現(xiàn)出治愈性的效果，而且在今年實現(xiàn)了異體通用CAR-T技術(shù)的突破，為大規(guī)模生產(chǎn)制備和低成本供給提供了支撐。這些標志性的研究，讓CAR-T療法在自免領(lǐng)域的商業(yè)化價值愈加凸顯，其市場預(yù)期也逐步升溫。
邦耀生物是如何實現(xiàn)異體通用CAR-T技術(shù)突破的？眾所周知，異體細胞容易引起機體的免疫排斥反應(yīng)，邦耀生物使用了CRISPR-Cas9基因編輯工具敲除CAR-T細胞中的5個基因（HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1），這幾個基因在免疫系統(tǒng)中扮演著重要的角色，HLA-A和HLA-B主要參與遞呈內(nèi)源性抗原，CIITA確保MHC II類分子的正確表達和呈遞外源性抗原給輔助性T細胞，敲除他們可以避免同種異體T細胞引起的移植物抗宿主反應(yīng)。
PART.02實體瘤VS自免疾病自免CAR-T有望領(lǐng)先取得臨床成功
此前，CAR-T已在血液腫瘤領(lǐng)域取得比較多的商業(yè)化應(yīng)用，當下企業(yè)研發(fā)的熱門是實體瘤方向，此賽道患者需求多、市場空間龐大。但由于實體瘤中腫瘤特異性抗原較少、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜、免疫抑制機制等等，造成CAR-T療法在實體瘤應(yīng)用中難以研發(fā)成功。
而自免疾病則不同，很多自免疾病的致病機制在某程度上與B細胞淋巴瘤有接近之處，比如紅斑狼瘡是因為B細胞變得異?；钴S并攻擊身體自身的組織，只不過不同之處在于，B細胞淋巴瘤是B細胞不受控地不斷增生和分化形成血液瘤，自免疾病則是B細胞表達異常。不管怎么說都是以B細胞為靶點，大多數(shù)自免疾病不存在如腫瘤微環(huán)境一樣的物理屏障，CAR-T細胞更容易接近和進入。因此，CAR-T療法從之前的血液瘤轉(zhuǎn)向自免疾病也來的更容易些。
由于此，很多人認為自免疾病是CAR-T療法較實體瘤更有可能率先取得臨床突破的方向。
根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，截至目前，自免疾病領(lǐng)域的CAR-T藥物管線已超過280個，其中最快的已經(jīng)進入臨床2期，數(shù)量有10個。諾華、合源生物、Kyverna、藥明巨諾等公司處于前列。不乏之前的血液瘤CAR-T企業(yè)拓展自免適應(yīng)癥：
諾華的CD19 CAR-T產(chǎn)品rapcabtagene autoleucel，采用了與已獲批的Kymriah相同的CAR結(jié)構(gòu)，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎；
合源生物的納基奧侖賽申請了新適應(yīng)癥-系統(tǒng)性紅斑狼瘡血小板減少癥；
還有藥明巨諾的瑞基奧侖賽也針對難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡進行研發(fā)。
表1. 全球自免疾病CAR-T研發(fā)進展（截至2024.10），來源：藥渡數(shù)據(jù)
而在實體瘤領(lǐng)域，截至目前，CAR-T藥物管線已超過1500個，其中最快的也是進入了臨床2期，數(shù)量有40個。癌種涵蓋肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、頭頸部腫瘤等。
表2. 全球?qū)嶓w瘤CAR-T研發(fā)進展（截至2024.10），來源：藥渡數(shù)據(jù)
PART.03小 結(jié)
綜上所述，雖然從管線數(shù)量看，自免領(lǐng)域CAR-T規(guī)模比不上實體瘤，但兩者的研發(fā)進度上卻是相當，進展最快的都是處于臨床2期，而且從技術(shù)難度和發(fā)展速度來看， CAR-T在自免疾病領(lǐng)域技術(shù)難度較實體瘤低，研發(fā)推進快，或許可能領(lǐng)先于實體瘤取得臨床成功。
參考文獻：https://www.biospace.com/biospace-layoff-tracker
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