10月29日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《可復(fù)制型慢病毒檢測共性問題與技術(shù)要求》，自發(fā)布之日起施行。
圖片來源：CDE官網(wǎng)
近年來，慢病毒載體在臨床上得到廣泛應(yīng)用，其可以直接作為載體產(chǎn)品用于人體，也可以介導(dǎo)目的基因在靶細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、干細(xì)胞等）的轉(zhuǎn)移和表達(dá)以制備體外基因修飾細(xì)胞用于人體。目前臨床使用的慢病毒載體系統(tǒng)經(jīng)過改造和優(yōu)化，比如刪除非必需基因、刪除長末端重復(fù)序列與轉(zhuǎn)錄起始相關(guān)的區(qū)域、減少轉(zhuǎn)移質(zhì)粒與包裝質(zhì)粒序列間的同源性、降低質(zhì)粒載體/輔助基因序列與包裝細(xì)胞DNA之間的同源性、將輔助基因序列分離于不同的質(zhì)粒中，避免同源/非同源重組形成可復(fù)制型慢病毒（Replication competent lentivirus, RCL）。雖然這些改造極大降低了形成RCL的風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到關(guān)于RCL形成機(jī)制和結(jié)構(gòu)的研究尚不充分，且RCL可能產(chǎn)生的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、對患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)以及可能的公共生物安全風(fēng)險(xiǎn)，目前各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍將RCL檢測作為慢病毒載體質(zhì)量研究和控制的重要項(xiàng)目。
穩(wěn)定的慢病毒載體包裝細(xì)胞系不容易制備和獲得，通常使用多個(gè)質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞用于慢病毒載體的生產(chǎn)。目前以HIV-1病毒骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)并采用水皰型口炎病毒糖蛋白（Vesicular stomatitis virus glycoprotein, VSV-G）進(jìn)行包膜替換的慢病毒載體在臨床上得到廣泛應(yīng)用，下述內(nèi)容旨在針對這類慢病毒載體系統(tǒng)的RCL檢測問題提出一般性技術(shù)要求，但不包含體外轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞RCL檢測相關(guān)技術(shù)要求。
根據(jù)目前國內(nèi)申報(bào)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品情況，RCL檢測大多數(shù)委托第三方檢測機(jī)構(gòu)，但也有部分企業(yè)采用自建方法。由于我國目前尚未頒布RCL檢測的針對性技術(shù)指南，因而在檢測樣品、檢測量、檢測方法和方法學(xué)驗(yàn)證等方面存在諸多共性問題。藥品審評中心結(jié)合初步調(diào)研情況以及國外監(jiān)管相關(guān)技術(shù)指南的要求，形成這些問題的技術(shù)要求，以供申請人/檢測機(jī)構(gòu)參考。
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