ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）是腫瘤領(lǐng)域中發(fā)展最快的藥物類別之一，尤其是在自身免疫性疾病和癌癥中，ADC的探索如火如荼。這類療法的機制特點在于將藥物的遞送限制在表達特定mAb靶抗原的細胞上，從而拓寬所鏈接藥物的治療窗口。
2024年12月4日，Duality Biologics（映恩生物）宣布與GSK（葛蘭素史克）就一項潛在同類最佳ADC藥物（DB-1324）達成獨家授權(quán)協(xié)議。
根據(jù)協(xié)議條款，GSK將預(yù)先支付3,000萬美元預(yù)付款及其他行權(quán)前里程碑付款，以獲得在全球范圍內(nèi)（中國大陸、中國香港地區(qū)和中國澳門地區(qū)除外）推進DB-1324研發(fā)和商業(yè)化的獨家授權(quán)許可。
Biotech牽手MNC加速ADC療法研發(fā)
映恩生物是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于為癌癥和自身免疫性疾病患者研發(fā)新一代ADC療法。合成生物化學(xué)方法、linker技術(shù)和新型有效載荷的發(fā)展為構(gòu)建新一代ADC鋪平了道路，有望優(yōu)化前幾代ADC候選物的活性和毒性特征。
映恩生物已成功構(gòu)建了多個具有全球知識產(chǎn)權(quán)的新一代ADC技術(shù)平臺?；趯膊∩飳W(xué)機制的深入研究和探索，映恩生物已經(jīng)打造了多個臨床階段的ADC候選藥物。并且已經(jīng)在超過17個國家開展多個全球多中心臨床試驗，入組超過1,000多名患者。
此外，映恩生物正在繼續(xù)研發(fā)多種新型蛋白質(zhì)工程和ADC技術(shù)，以開發(fā)下一代“超級ADC”分子，包括雙特異性ADC、全新機制載荷ADC和自免ADC。
此次協(xié)議簽署后如果GSK行使許可權(quán)，映恩生物則會收取行權(quán)費，以及后續(xù)在開發(fā)、法規(guī)注冊和商業(yè)化不同階段的里程碑付款，最高可達9.75億美元。
商業(yè)化成功后，GSK將對全球凈銷售額（中國大陸、香港地區(qū)和澳門地區(qū)除外）支付不同比例的分級特許權(quán)使用費，并從中國大陸、香港地區(qū)和澳門地區(qū)的凈銷售額中獲得特許權(quán)使用費。
GSK這樣的跨國大藥企擁有充足的資源，具備強勁的臨床推進實力和商業(yè)化能力?，F(xiàn)階段，Biotech（創(chuàng)新藥企）與MNC（跨國藥企）的合作是ADC療法的強勁加速器。此前，映恩生物已有四款藥物達成對外授權(quán)（如下圖）。
圖1. 映恩生物管線及合作伙伴，來源：映恩生物官網(wǎng)
GSK的ADC管線布局
ADC作為一類新興的大分子靶向藥物，結(jié)合了抗體的靶向能力和細胞毒藥物的殺傷效應(yīng)，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大潛力。根據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測，全球ADC市場規(guī)模有望于2030年達到647億美元，中國ADC市場有望達到662億元人民幣。
GSK在腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)布局了多款A(yù)DC藥物。在實體瘤領(lǐng)域，GSK的策略是以license-in的方式快速組建ADC管線，先后從Mersana、翰森制藥引進HER2 ADC藥物XMT-2056、B7-H4 ADC藥物HS-20089和B7-H3 ADC藥物HS-20093。其中，HS-20093在今年8月已獲美國FDA突破性療法認定。
在血液瘤領(lǐng)域，今年11月25日GSK宣布，美國FDA已接受其ADC藥物Blenrep （belantamab mafodotin）的生物制品許可申請（BLA），與硼替佐米加地塞米松（BVd）和泊馬度胺加地塞米松（BPd）聯(lián)合使用，用于治療已接受過至少一線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。Blenrep也在今年9月獲中國藥品審評中心（CDE）授予的突破性療法認定。
圖2. GSK的ADC管線（2024年10月30日數(shù)據(jù)），來源：GSK官網(wǎng)
GSK高級副總裁、全球腫瘤研發(fā)負責人Hesham Abdullah博士表示，GSK在抗腫瘤研究領(lǐng)域已經(jīng)深耕多年，希望打造創(chuàng)新的ADC藥物產(chǎn)品組合。ADC的獨特機理在于能夠在保護正常細胞的同時精準靶向腫瘤細胞。GSK有信心將ADC及其產(chǎn)品組合作為公司戰(zhàn)略的重點，開發(fā)針對極具挑戰(zhàn)性腫瘤的創(chuàng)新療法。
創(chuàng)新ADC分子DB-1324
DB-1324的研發(fā)是基于映恩生物獨有且經(jīng)過臨床驗證的Duality Immune Toxin Antibody Conjugates（DITAC）平臺，它包含一系列專有的linker有效載荷庫，可應(yīng)用于包括腫瘤學(xué)和自身免疫性疾病在內(nèi)的多個領(lǐng)域。
根據(jù)所需的理化性質(zhì)、生物活性和藥物代謝和藥代動力學(xué)（DMPK）性質(zhì)，合理設(shè)計和選擇linker有效載荷和偶聯(lián)藥物，以實現(xiàn)最佳的安全性和有效性。這些平臺可以很容易地擴展到各種靶向部分（moiety），包括抗體、蛋白質(zhì)、肽和小分子，為開發(fā)潛在的best-in-class和/或first-in-class候選藥物提供了一種快速有效的方法。
圖3. 映恩生物的DITAC平臺，來源：映恩生物官網(wǎng)
DB-1324目前處于臨床前開發(fā)階段，其研究方向可能針對胃腸道癌癥。該ADC藥物有潛力與GSK多個抗腫瘤產(chǎn)品聯(lián)合用藥，從而戰(zhàn)略性地補充GSK的腫瘤產(chǎn)品組合。
胃腸道癌癥患者占所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的35%，約占全球癌癥發(fā)病率的26%。胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，表現(xiàn)出顯著的分子和表型異質(zhì)性。胃癌的流行病學(xué)分布因性別和地理區(qū)域而異，男性的發(fā)病率是女性的兩倍，東亞和東歐的發(fā)病率更高。
胃癌的產(chǎn)生伴隨著遺傳特征的畸變，包括生長因子和/或受體的表達、DNA損傷反應(yīng)的改變和基因組穩(wěn)定性的喪失，這些表型為靶向治療提供了各種靶點。目前癌癥治療的有效靶點包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。
常用的靶向治療采用小分子激酶抑制劑（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、雙特異性抗體（ZW25、JSKN003）、CAR-T療法和ADC藥物。
目前，全球已有100多種候選ADC藥物處于臨床試驗中，15種ADC已獲批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批準用于晚期胃癌治療。開發(fā)新的ADC藥物將為目前選擇有限的晚期胃癌患者提供新的治療可能性。
結(jié) 語
中國已成為全球ADC藥物研發(fā)的核心參與者，國產(chǎn)ADC新藥有多筆授權(quán)交易持續(xù)達成，這同時也凸顯了海外藥企對國內(nèi)ADC產(chǎn)品的認可。今年4月，丹麥藥企Genmab更是以全現(xiàn)金交易的方式收購了普方生物。
通過本次合作，映恩生物與GSK將共同推進ADC藥物在胃腸道癌癥領(lǐng)域的管線，更快地滿足臨床需求。其獨特的ADC技術(shù)平臺將持續(xù)賦能全球的合作伙伴，為充滿挑戰(zhàn)性的癌癥領(lǐng)域提供更多的創(chuàng)新性治療方案。
參考資料：
1. 映恩生物官網(wǎng)
2. GSK官網(wǎng)
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