近日（2024年12月6日），CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）官網(wǎng)顯示百濟(jì)神州自主研發(fā)的1類新藥BGB-53038正式獲批進(jìn)入臨床階段，擬用于治療晚期實(shí)體瘤患者。
BGB-53038作為一款Pan-KRAS抑制劑，這是該藥在國內(nèi)首次獲得臨床批件，標(biāo)志著百濟(jì)神州在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了又一重要突破。
圖1. BGB-53038獲批進(jìn)入臨床階段，來源：CDE官網(wǎng)
研發(fā)背景
KRAS，即Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是一種廣泛存在于多種腫瘤突變中的關(guān)鍵基因。研究表明，約23%-25%的癌癥患者攜帶有KRAS突變，這些突變類型多樣，包括G12C、G12D、G12R、G12A等。KRAS突變導(dǎo)致細(xì)胞無法控制地生長和分裂，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。然而，長期以來，KRAS一直被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)復(fù)雜且高度動(dòng)態(tài)，難以被藥物有效抑制。
圖2. KRAS-G12C抑制劑作用機(jī)制示意圖
近年來，隨著生物技術(shù)和藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，KRAS抑制劑的研發(fā)取得了突破性進(jìn)展。2021年，安進(jìn)公司的KRAS抑制劑索托拉西布開出首張?zhí)幏?，?biāo)志著KRAS抑制劑正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。然而，目前全球已上市的KRAS抑制劑僅有4款，且均為針對(duì)KRAS G12C突變的抑制劑。盡管這些藥物在一定程度上改善了KRAS G12C突變患者的預(yù)后，但仍存在較大的尚未滿足的臨床需求。
今年9月，百濟(jì)神州啟動(dòng)了BGB-53038首次人體I期研究（NCT06585488），旨在評(píng)估其作為單藥治療攜帶KRAS突變或擴(kuò)增的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)和初步抗腫瘤活性。同時(shí)，該研究還探索了BGB-53038與替雷利珠單抗聯(lián)合用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，以及與西妥昔單抗聯(lián)合用于結(jié)直腸癌（CRC）患者的療效。
Pan-KRAS抑制劑機(jī)理和特點(diǎn)
BGB-53038為一款高度選擇性的pan-KRAS抑制劑，對(duì)NRAS、HRAS的抑制活性很弱，其獨(dú)特的作用機(jī)制為腫瘤治療提供了新的思路。與其他pan-KRAS抑制劑不同，BGB-53038高度選擇性地作用于KRAS，對(duì)NRAS和HRAS的影響較小，這使得它在治療腫瘤時(shí)能夠更加精準(zhǔn)地針對(duì)KRAS突變，減少對(duì)其他相關(guān)蛋白的不必要抑制，從而降低潛在的副作用風(fēng)險(xiǎn)。
這種高度選擇性的作用機(jī)制為腫瘤治療帶來了新的可能性。例如，在治療晚期實(shí)體瘤時(shí)，BGB-53038可以更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，同時(shí)減少對(duì)正常細(xì)胞的損害。此外，由于其對(duì)NRAS和HRAS的抑制活性很弱，BGB-53038可能與其他針對(duì)不同靶點(diǎn)的腫瘤治療藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。
與Revolution Medicines、加科思、禮來等公司的pan-KRAS抑制劑相比，BGB-53038的獨(dú)特作用機(jī)制使其在競爭激烈的研發(fā)領(lǐng)域中脫穎而出。這些公司的抑制劑在作用機(jī)制上可能存在一些差異，但都致力于攻克KRAS突變這一難題。BGB-53038 的高度選擇性為其在臨床應(yīng)用中提供了優(yōu)勢，有望為晚期實(shí)體瘤患者帶來更好的治療選擇。
Pan-KRAS抑制劑療效和安全性
BGB-53038的臨床研究數(shù)據(jù)為其療效和安全性提供了有力證據(jù)。在首次人體I期研究中，BGB-53038展現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。研究結(jié)果顯示，多數(shù)患者能夠耐受BGB-53038的治療，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同時(shí)，BGB-53038還初步展現(xiàn)出了抗腫瘤活性，部分患者的腫瘤負(fù)荷得到了有效控制。
在與其他靶向藥物聯(lián)用的研究中，BGB-53038也展現(xiàn)出了良好的協(xié)同作用。與替雷利珠單抗聯(lián)合用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的腫瘤緩解率和生存期均優(yōu)于單藥治療組。
同樣，與西妥昔單抗聯(lián)合用于結(jié)直腸癌（CRC）患者的研究也取得了積極結(jié)果。這些研究結(jié)果為BGB-53038的未來臨床應(yīng)用提供了有力支持。
此外，BGB-53038的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究結(jié)果也為其療效和安全性提供了重要依據(jù)。研究結(jié)果顯示，BGB-53038在體內(nèi)具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，藥物濃度穩(wěn)定且持續(xù)時(shí)間長。同時(shí)，BGB-53038還能夠有效抑制KRAS突變蛋白的活性，從而阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和分裂。這些研究結(jié)果為BGB-53038的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)和理論支持。
Pan-KRAS抑制劑市場價(jià)值
Pan-KRAS抑制劑的市場價(jià)值不可小覷。目前，全球范圍內(nèi)在研的Pan-KRAS抑制劑近35款，其中進(jìn)入臨床階段的有7款。這些藥物的研發(fā)不僅為患者提供了更多治療選擇，也為醫(yī)藥市場帶來了巨大的商業(yè)價(jià)值。
從市場份額來看，KRAS突變患者數(shù)量龐大，且目前市場上已上市的KRAS抑制劑種類有限，因此Pan-KRAS抑制劑的市場潛力巨大。據(jù)估計(jì)，僅KRAS G12C和KRAS G12D就將是一個(gè)約超100億美元的市場。從覆蓋群體來看，Pan-KRAS突變可以覆蓋多個(gè)瘤種，全球每年有270萬患者攜帶KRAS突變，其市場價(jià)值大約是KRAS G12C 抑制劑的8倍左右。
目前已有多款KRAS抑制劑進(jìn)入臨床階段或已上市。其中，安進(jìn)公司的索托拉西布和Mirati公司的阿達(dá)格拉西布是兩款具有代表性的KRAS G12C抑制劑。這兩款藥物在市場上取得了不錯(cuò)的銷售業(yè)績，但也面臨著耐藥性和適用范圍有限等問題。相比之下，Pan-KRAS抑制劑具有更廣泛的適用范圍和更好的聯(lián)用效果，因此具有更大的市場潛力。
在國內(nèi)市場方面，加科思和瓔黎藥業(yè)等創(chuàng)新藥企已將Pan-KRAS抑制劑推進(jìn)至臨床階段，輝瑞等跨國藥企也在積極布局這一領(lǐng)域。隨著國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和創(chuàng)新能力的提升，未來國內(nèi)Pan-KRAS抑制劑市場有望迎來爆發(fā)式增長。隨著醫(yī)藥市場的不斷擴(kuò)大和競爭的加劇，Pan-KRAS抑制劑的市場競爭也將更加激烈。因此，百濟(jì)神州等創(chuàng)新藥企需要不斷加強(qiáng)研發(fā)創(chuàng)新和市場拓展能力，以在激烈的市場競爭中脫穎而出。
結(jié) 語
百濟(jì)神州Pan-KRAS抑制劑BGB-53038的臨床獲批標(biāo)志著公司在抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了又一重要突破。BGB-53038作為一款具有廣泛適用范圍和良好療效的Pan-KRAS抑制劑，為患者提供了新的治療選擇。隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的推廣，BGB-53038有望在未來成為抗癌藥物市場的重要力量。
參考資料：
1. CDE官網(wǎng)
2. 百濟(jì)神州公司官網(wǎng)
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